[发明专利]用于药片的连续生产的方法，用于执行此方法的压片系统，以及用于生产包含具有明显不同的颗粒尺寸的颗粒的至少两种成分的药片的压片系统的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于药片的连续生产的方法，所述方法包括如下的 步骤：提供旋转式压片机，该压片机具有多个模具、上冲压机、下冲压 机和压片机给料器，提供至少一个第一给料器，该给料器具有入口端和 排出端，提供至少一个第二给料器，该给料器具有入口端和排出端，提 供搅拌机，该搅拌机具有入口端和排出端，将搅拌机的入口连接到第一 和第二给料器的排出端，将搅拌机的排出端连接到压片机给料器，将具 有第一预定平均颗粒尺寸的第一材料供给到第一给料器，将具有第二预 定平均颗粒尺寸的第二材料供给到第二给料器，将第一材料和第二材料 在搅拌机中混合，将来自搅拌机的排出端的混合材料流供给到压片机， 以及在压片机中对混合材料流进行压片。本发明还涉及压片系统，以及 该压片系统的用途，该压片系统用于生产至少两种成分的药片，该至少 两种成分包含具有明显不同的颗粒尺寸和/或明显不同的颗粒尺寸分布 的颗粒。

背景技术

近些年来，总体上并且特别是在制药行业中，对于提供如下的产品 越来越感兴趣：该产品在成分的组成和释放特征方面具有多种变化。为 了利用例如活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，APＩ)和多 种赋形剂生产药片，产品流通常以粉末的形式被供给到压片机，诸如在 WO03/020499A1(申请人为Courtoy)中描述的旋转式压片机。

药片的近来发展的一种包括所谓的多单元药片。该组药片中的具体示例是多单元微丸系统药片，通常称为(Multiple-UnitPelletSystem)，AstraZeneca的注册商标。在多单元药片中，活性成分均匀地分布在多个子单元中，这些子单元可以是颗粒、微丸或者甚至微型药片。通过将具体的涂层涂覆在子单元周围，活性成分的释放特征能够被控制或更改。在子单元能够被压缩成药片之前，这些子单元能够与有一种或多种赋形剂(例如，填充料、粘合剂、崩解剂等)混合。需要赋形剂获得具有期望的硬度、脆性和崩解特性的药片，并且在压缩期间起缓冲作用以防止损坏微丸。

多单元药片的生产通常被认为是复杂和具有挑战性的。部分是因为 过程中涉及的步骤的数量，也就是，微丸的制造和涂覆、以及后续的混 合和掺杂赋形剂，接下来的压片和涂覆或成品药片的其他后处理。此外， 保证微丸在压缩期间不被损坏是很重要的。另一种主要挑战是在生产期 间，由于广泛的颗粒尺寸分布和/或子单元和赋形剂各自之间的颗粒尺寸 的明显不同，多单元药片供给物特别易于分离。基于包括渗滤和淘析的 分离的可能机制的理论是较复杂的，但是一般认为所包含的材料的颗粒 尺寸的不同以及颗粒尺寸分布的不同具有很大的影响。微丸的平均颗粒 尺寸典型地位于200-2000μm的范围中，然而赋形剂的颗粒尺寸典型地 位于100-200μm的范围中。继而，这意味着在处理和从搅拌机和中间料 斗到压片机的运输期间，存在供给物分离的风险，这对于供给物中的分 布是有害的，并且也可能由于微丸-微丸接触而导致微丸的损坏。另外， 分离可能对药片的含量均一性具有大的影响并且如果不加以注意存在生 产劣质药片和规格以外的药片的风险。

总体生产成本中的另一问题是生产线的构造。典型地，在制药领域 采用的制造过程多数经常是批量生产。例如，可以引用WO02/067854A2 (申请人为KingPharmaceuticals)。这里，公开了用于将药物配方从搅拌 机运输到压片机的设备，其中，旨在经由便携容器在多个阶段中完成物 质的质量流。批量制造过程具有很多优点，并且在很多领域中提供满意 的结果。然而，由于用于特定制药过程中的监测和控制的规范化标准得 到越来越广泛的应用，并且由于对设计质量的需求整体增大，所以由批 量处理所能得到的监测和控制质量水平经常是不够的，即，由于设定被 固定的事实。此外，需要较大的缓冲体积，这将导致材料流的不期望的 回混。结果，制造商和顾客关注的焦点已经转移到连续过程。