[发明专利]进食节律提前综合征的识别方法及其应用

说明书

一种哺乳动物受试者出现或倾向于出现与改变的进食周期相关的病情的筛选方法，包括检测PER1蛋白的磷酸化状态。另外，本发明提供了一种治疗和预防哺乳动物受试者改变的进食周期相关的病情的方法，以及一种能够用于治疗和预防与改变的进食周期相关的病情的试剂的筛选方法。

技术领域

本发明涉及蛋白质PER1(周期节律蛋白1)，其参与到哺乳动物的进食周期。具体而言，本发明包括与改变的进食周期有关的病情的PER1蛋白磷酸化。

背景技术

生物钟允许有机体预测环境的周期性变化，如光暗周期和进食周期，从而提供了适应的优势。目前哺乳动物生物钟模型由一个转录、翻译的反馈网络构成，包括含有PAS(Per-Arnt-Sim)结构域的螺旋-环-螺旋转录因子CLOCK和BMAL1、周期(Period)基因(Per1、Per2、和Per3)、和隐花色素(Cryptochrome)基因(Cry1和Cry2)。CLOCK：BMAL1复合物通过结合到启动子的E-boxes区域激活周期基因和隐花色素基因的转录，PER:CRY复合物通过抑制CLOCK:BMAL1的活性来形成负反馈回路。这些复合物一起作用引起内源性生物节律振荡(P.L.Lowrey,et al.,Annu Rev Genomic Hum Genet 2004,5:407；S.M.Reppert,et al.,Nature 2002,418:935；U.Schibler,et al.,Curr Opin Cell Biol 2005,17:223)。

越来越多的证据显示了生物钟和代谢之间的密切关系。在主要的代谢器官肝脏中，许多转录出现昼夜振荡(Panda et al.,Nature 2002,417:329；Oishi et al.,J BiolChem 2003,278:41519-27)。许多代谢的参数也表现出昼夜节律，如体温、血糖、胰岛素和瘦素水平等(Sinha et al.,J Clin Invest 1996,97:1344-7；Van Cauter et al.,EndocrRev 1997,18:716-38)。

在了解生物钟和代谢的分子联系上已经进行了很多的努力。在几个主要的代谢器官，如肝脏，白色或褐色脂肪组织和肌肉中，发现核受体存在振荡；并且由于核受体与代谢有着紧密的联系，核受体被认为是生物钟和代谢之间的中介体(Yang et al.,Cell 2006,12,6,801-10)。最近发现，参与到多种代谢过程的NDA+依赖的脱乙酰基酶SIRT1可以通过PER2和BMAL1调节生物钟，使得SIRT1成为另一个备选的中介体。除了这些中介体，在一些生物节律小鼠模型中发现了代谢的表型。Clock突变鼠表现出贪食和肥胖，并发展为高瘦素、高血脂、脂肪肝、高血糖和低胰岛素的代谢综合征(Turek et al.,Science 2005,308,1043-5)。Bmal1基因被发现能够调节脂肪细胞并影响机体寿命(Shimba et al.,PNAS2005,102:12071-6；Kondratov et al.,Genes Dev 2006,20:1868-73)。Rev-erbα与HDAC3共定位并调节脂质代谢，在Rev-erbα缺失的情况下，产生脂肪肝(Feng et al.,Science2011,331:1315-19)。