[发明专利]用于治疗糖尿病眼病的组合物

说明书

所述用于治疗糖尿病眼疾的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供眼睛局部使用。所述组合物包含一种载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并使载体达到所需粘度)；余量为水。所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的0.1％‑6％)形成一种眼用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R,4S‑6‑氟代‑2‑甲基‑螺[色满‑4,4’‑咪唑烷]‑2’,5’‑二酮，也被称为2‑甲基索比尼尔，其结构为：或其药学上可接受的盐。使用时，眼用凝胶最好用作滴眼剂，执行剂量为每次每只眼睛各滴1滴，每天滴用2～3次。

关于联邦政府赞助研发的声明

本发明由政府扶持，现处于美国国立卫生研究院的小企业创新研究(SBIR)第2阶段，授权号码为R44EY018013-02A1，由美国国立卫生研究院授予。政府对本发明拥有一定的权利。

技术领域

本发明涉及糖尿病并发症的治疗，尤其涉及一种用于治疗糖尿病眼病的组合物。

背景技术

在美国，有超过6200万的宠物狗和7100万的宠物猫。据美国兽医协会(AVMA)所说，这些狗和猫由于较好的营养以及预防性的兽医护理而活的寿命更长。这些宠物中40％以上可活到至少7岁，然而更多宠物被诊断出糖尿病(DM)。尽管任何年龄的宠物都有可能患上糖尿病，但7～9岁之间的狗和猫被诊断出患糖尿病的概率最高。据报道，在1996年，狗和猫的糖尿病患病率在0.2％～1％之间，即每200只狗和猫中有1只患有糖尿病。糖尿病造成很多并发症，其中包括白内障的形成；糖尿病视网膜病变；角膜病变、角膜糜烂、伤口愈合并发症、上皮屏障病变以及其他角膜病；虹膜病变(扩张延迟、纤维组织形成、血管通透性改变等等)；睫状体形态学改变；以及其他糖尿病病变。

调查显示很多糖尿病并发症是由(至少一部分是由)通过多元醇通路的葡萄糖代谢异常引起的。

通常，大部分细胞内葡萄糖经过代谢后，通过葡萄糖磷酸化(葡萄糖由己糖激酶催化形成葡萄糖-6-磷酸，然后进入三羧酸循环进一步代谢成有用能量)来提供能量。然而，对于糖尿病患者，不足的己糖激酶仍可代谢掉所有的细胞内葡萄糖。

在包括眼睛晶状体组织的众多身体组织中，一条备选通路可用于代谢葡萄糖。醛糖还原酶(AR)催化葡萄糖的还原反应，生成山梨醇和氢气(由还原性辅酶II提供)。然后，山梨醇通过山梨醇脱氢酶被氧化成果糖，氢气被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)接受。然而，对于高血糖患者，尽管充足的醛糖还原酶可还原葡萄糖而生成山梨醇，但没有充足的山梨醇脱氢酶来将山梨醇氧化成果糖。

这就导致山梨醇在组织里积聚。由于其极性，山梨醇不易通过组织和细胞膜扩散。假设积聚的山梨醇形成高渗状态，会导致细胞内积液，并且随着上述病理性条件的发展改变膜通透性。因此，需更加注意醛糖还原酶抑制剂(ARI)的开发。

患有糖尿病的狗容易患上双侧白内障，而针对双侧白内障发展的研究显示其与晶状体内醛糖还原酶的水平有关。调查研究还显示，狗口服醛糖还原酶抑制剂后，醛糖还原酶抑制剂对由糖尿病引发的白内障具有有效的预防作用，同时也对糖尿病视网膜病变、角膜病变以及其他糖尿病并发症的治疗有效。

然而，口服醛糖还原酶抑制剂具有一些弊端。口服醛糖还原酶抑制剂的剂量很大(大概每天4次)，并且必须连续服用很长时间。由于口服需要肝脏处理，因此可能损害狗的肝功能。另外，还没有研究显示狗口服醛糖还原酶抑制剂后会使白内障的形成有所逆转。