[发明专利]前列环素及类似物在体外抑制心肌成纤维细胞增殖的应用

说明书

技术领域

心肌纤维化是指心肌组织结构中胶原纤维过量积聚、胶原浓度显著升高及胶原成分发生变化，按有无心肌细胞缺失、坏死和疤痕形成可分为反应性纤维化和修复性纤维化，它是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是心肌重构的主要表现之一，可致心肌僵硬度增加、心室舒张及收缩功能减退、心肌电生理紊乱和心律失常、甚至心力衰竭，是心血管疾病的独立危险因素。心肌纤维化的形成主要是胶原合成代谢增加和（或）降解代谢减少的结果。心肌纤维化的形成机制非常复杂，机械性超负荷、炎症因子、氧化应激等多种因素均参与了心肌纤维化的形成与发展，而上述刺激因素均会引起内源性的心脏旁/自分泌系统（如内源性的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素-一氧化氮系统）的调控紊乱，诱导心肌成纤维细胞增殖及胶原合成。目前心肌纤维化治疗药物主要包括抗血压药、基质金属蛋白酶抑制剂、内皮素受体阻断剂、脯氨酰羟化酶抑制剂、干细胞治疗等，但疗效欠佳。

前列环素作为前列腺素家族的重要成员，具有一定的心血管保护效应。前列环素主要由过氧化物酶体增殖体激活受体和前列环素受体介导，前者主要与血管生成和脂肪酸代谢有关，后者广泛分布于心血管组织。前列环素与受体结合后可激活腺苷酸环化酶，使胞浆中cAMP增多，进而通过cAMP相关的信号转导机制的发挥舒张血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、促进血管平滑肌细胞分化等作用，临应床上可用于肺动脉高压、动脉粥样硬化和心肌梗死等疾病的治疗。但是目前，前列环素对心肌成纤维细胞增殖及相关心肌纤维化中的影响尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种前列环素及类似物在抑制心肌成纤维细胞增殖中的应用。

本发明的技术解决方案是：

一种前列环素及其类似物在体外抑制心肌成纤维细胞增殖的应用。

一种前列环素及其类似物在制备抗心肌纤维化药物中的应用。

所述前列环素类似物是贝前列素。

本发明的前列环素及其相关类似物结构简单，制备方便，安全无毒，药理作用强，有着良好的药用前景。

前列环素类似物贝前列素（Berapsost）能够显著降低血管紧张素II（Ang II）诱导的心肌成纤维细胞增殖及羟脯氨酸分泌，减少I型胶原纤维的基因与蛋白表达，该作用是通过激活细胞表面前列环素受体而实现的，其机制与抑制TGF β-Smad通路的激活有关。

对本发明对前列环素及其类似物发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域，对于抑制心肌纤维增殖，改善心肌重构提供了有意义的参考。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

图1是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中细胞数目的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^##与血管紧张素II 组相比P<0.01。

图2是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中羟脯氨酸含量的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^##与血管紧张素II组相比P<0.01。

图3是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中I型胶原mRNA表达的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^#与血管紧张素II组相比P<0.05。

图4是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中I型胶原蛋白表达的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^#与血管紧张素II组相比P<0.05。

图5是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中I型胶原蛋白表达的影响示意图。I型胶原为绿色荧光，细胞核为蓝色荧光，重叠后图为片淡黄色荧光。

图6是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中TGF β1基因表达的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^#与血管紧张素II 组相比P<0.05。

图7是贝前列素对血管紧张素II诱导心肌成纤维细胞增殖中TGF β1蛋白表达的影响示意图。**与空白对照组相比P<0.01，^#与血管紧张素II 组相比P<0.05。