[发明专利]维生素D及其组合物的抗菌用途

说明书

技术领域

本发明涉及维生素D化合物在制备用于预防或治疗尿路感染的药物中的用途。更为特别地，涉及用于预防或治疗尿路感染的药物组合物和药物制剂。

背景技术

尿路感染（Urinary tract infection,UTI）是指病原体在尿路中生长繁殖，并侵犯泌尿道粘膜或组织而引起的炎症，以细菌性UTI最常见。尿路感染是临床常见病，据美国门诊医疗调查和医院门诊医疗调查，每年有近700万门诊病例和100万急诊，以及造成10万人住院治疗，尤以女性患者居多。大量文献报道尿路感染复发率高，约25-30%的女性患者发生复发感染，更有研究显示高达44.1%的女性患者在一年内复发一次。UTI的高复发率带来了重大的经济损失，有学者估算美国每年用于UTI治疗的费用高达16亿美元。

正常情况下，致病菌在尿路不易停留、繁殖，故不会引起感染。这是由于泌尿、生殖系统的生理防御功能，其中最为主要的是分泌抗菌肽。一旦有病原体入侵时，抗菌肽就能起到杀菌的作用，且这个反应过程相当迅速，使得致病菌尚未在体内繁殖就已经被清除。但是，这种抗感染的防御功能一旦减弱，致病菌就会趁虚而人，从而诱发感染。

抗菌肽多为20～60个氨基酸的肽，一般带正电且具有两亲性，后者使得它们在水溶环境和疏水环境（如膜）都能达到较高浓度。抗菌肽能快速吸附在入侵微生物的膜上并将其杀死。现研究较多的人抗菌肽是防御素和cathelicidin（也称为LL-37）。正常情况下人尿路中可检测到低水平的cathelicidin，一旦有微生物侵入，编码cathelicidin的mRNA表达量迅速上升。Chromek等用大肠杆菌分别感染cathelicidin基因敲除和野生型鼠，结果基因敲除的鼠下尿道细菌数明显高于野生型。

维生素D在人体营养中占重要地位，它是一种脂溶性维生素，人体内主要以维生素D₂（麦角钙化醇）和维生素D₃（胆钙化醇）两种形式存在。人体主要依靠食物摄取和皮肤合成获得维生素D。皮肤中的7-脱氢胆固醇经波长290～320mm的紫外光照射下合成维生素D前体。两种来源的维生素D都不能在血液中长期循环，而是马上就被脂肪组织或肝脏摄取，以用来储存或活化。活化后的维生素D能够与其受体VDR结合进入细胞核内，调节多种基因的表达，VDR广泛存在于人体各种细胞中，因而维生素D具有广泛的生物学作用，比如以往所熟知的促进钙磷代谢吸收的功能，以及近年来逐渐被发现的促进细胞分化、抑制细胞增殖、促进分泌抗菌肽、增强固有免疫、抑制特异性免疫等。

通过太阳直接照射皮肤是人体产生天然维生素D的主要方式，但由于现代社会生活习惯的改变，现代人待在室内时间加长，较多地使用防晒产品，使得人们接受到足够的阳光照射机会较少，而能够提供维生素D的食物来源又非常有限（如鱼肝油、一些水栖哺乳动物的肝脏和脂肪等），因此大部分人无法从常规饮食中补充维生素D，导致目前全球范围内维生素D缺乏呈普遍趋势，国外众多大型流行病学调查显示（包括美国、加拿大、英国、法国、德国、西班牙、俄罗斯、新西兰、以色列等），在大龄儿童、青年和中年人中约有50％～70％的人群处于维生素D缺乏状态。而我国维生素D缺乏形势更为严峻，特别是中国人的膳食结构中缺乏富含维生素D的食物，在现代生活中接触阳光和户外活动的机会也大大减少，因此我国居民出现维生素D缺乏的几率将比西方人更高，据中科院研究发现我国中老年人群缺乏维生素D现象更为严重，其调查结果显示我国中老年人血液中含有的维生素D的水平整体较低，维生素D不足者占93.6％，维生素D充足者仅占6.4％。

维生素D缺乏或不足对人体的免疫能力具有极其不利的影响，降低对尿路感染反复发作的抵抗力。虽然暂未有流行病学研究数据证实维生素D缺乏会导致免疫能力下降的直接证据，但已有流行病学研究显示体内25(OH)D血清浓度降低而呈现上呼吸道感染率增加的关系，另有流行病学研究显示母婴体内维生素D缺乏与婴儿急性下呼吸道感染的高发病率相关，Gibney等人研究显示维生素D缺乏与肺结核发病率相关，这些研究都从侧面揭示维生素D缺乏或不足对系统免疫能力或会造成一定负面的影响。另外孕妇和高龄妇女都是维生素D缺乏或不足的高危人群，有研究显示2%～10%的孕妇及高达20%的80岁以上妇女有无症状菌尿，发病概率远远超过普通人，提示我们这两者之间可能存在某种内在联系。

尿路感染可根据病原体的感染部位分为尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎；肾盂肾炎严重时引发肾功能损伤甚至衰竭，而革兰氏阴性杆菌败血症多由尿路感染引起，少数败血症病人可发生明显的休克，伴有心、脑、肾缺血的临床表现。