[发明专利](E)‑4‑(1‑咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷中间体即(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。

背景技术

奥扎格雷是一种新型的抗血小板聚集药，化学名为(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸。奥扎格雷能够阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A₂（TX A₂），促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI₂，从而改善TX A₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。

奥扎格雷的合成工艺有很多种，合成的难点和重点就在于奥扎格雷甲酯的合成，即4-溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑负离子合成(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的反应，该反应的关键就在于能够制出不被氧化且纯净的咪唑负离子。然而常规的制备咪唑负离子的过程可能会引入其他的负离子影响后继反应。

目前尚无用金属钠与咪唑反应制备咪唑负离子的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

（a）咪唑负离子的制备：咪唑溶解于甲苯或者四氢呋喃中，搅拌并加热至咪唑溶解，加入金属钠，反应2-4h至金属钠反应完全，得咪唑负离子；

（b）(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备：将咪唑负离子溶于四氢呋喃、丙酮或者乙腈中，保温15-20℃滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液，20-25℃反应2-4h，过滤，减压浓缩，浓缩物加入纯化水重结晶，真空干燥，得白色固体为(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，所述步骤（a）中，搅拌加热至咪唑溶解是指用四氢呋喃30℃加热或者用甲苯90℃加热。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法所述步骤（a）中选用甲苯溶解咪唑时，步骤（b）在溶解咪唑负离子之前先减压蒸出步骤（a）中的甲苯。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b）中滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在1.5-2h滴完。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b）中真空干燥温度为60℃。

所述的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b）中20-25℃反应时间优选3h。

本发明的(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法具有下列优点：

（1）本发明提供了一种新的制备(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的方法，该方法收率高。

（2）本发明提供了一种新的制备咪唑负离子的方法，该方法是将咪唑溶于四氢呋喃或者甲苯中，再与金属钠反应，尚未有关于这种制备咪唑负离子的报道，且收率高，杂质少，反应式如下

。

（3）本发明筛选了能够实现以上述第（2）条的反应用溶剂，反应所取溶剂的选择需要符合以下两个条件：

（a）溶剂本身不与金属钠发生反应，

（b）溶剂对咪唑有较高的溶解度，

本发明通过大量的试验选出了符合条件的溶剂主要有四氢呋喃和甲苯，并通过试验证明了他们的效果。

具体实施方式

以下通过实施例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯制备1

在250ml三口瓶中加入无水四氢呋喃60 ml，咪唑30 g，搅拌，稍加热（约30℃）使物料溶解，加入切碎金属钠2.0 g，约4h金属钠反应完全，加入60 ml四氢呋喃稀释反应体系，保温15℃～20℃滴加由22g 4-溴甲基肉桂酸甲酯与60ml四氢呋喃配成的溶液，约1.5～2h滴完，保温至20℃～25℃反应3h，过滤反应体系得滤液，滤液转入500ml三口瓶中，减压浓缩至不出馏止，残留物中加入纯化水约300ml，搅拌析出结晶，过滤得白色固体，60℃真空干燥。摩尔收率85%。

实施例2(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯制备2