[发明专利]含延胡索酸泰妙菌素/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将延胡索酸泰妙菌素与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂。

背景技术

延胡索酸泰妙菌素是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，对革兰氏阳性菌和支原体有特效，在兽医临床，主要用于泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹泻、肺炎和支原体感染疾病的防治，目前市售产品为80％预混剂，加在饲料中给动物喂食，有增加体重的作用。

专利CN103006551A公开了一种泰妙菌素注射液，该制剂是以乙醇或丙二醇或苯甲醇为增溶剂，以芝麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利中描述：该制剂具有吸收好，消除半衰期长，生物利用度高，稳定性好等特点。

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。

固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。

本发明制剂及技术不同于已公开的含PEG的制剂及技术和已公开的含延胡索酸泰妙菌素的注射剂及制备技术，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG组成载药微粒，或将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，制备成含延胡索酸泰妙菌素载药微粒的油质长效注射剂。本制剂稳定性好，经过将延胡索酸泰妙菌素与PEG组合成载药微粒并分散于油性介质中，从而克服了延胡索酸泰妙菌素易降解、不稳定等缺陷。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和HPMC，或PEG和H-HPC)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而延长了释药时间，因此，本药剂还有很好的缓释作用。

发明内容

将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG或将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒，以载药微粒状态分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。

在每升本发明注射剂中，包括延胡索酸泰妙菌素50-120g、固体PEG 25-120g、油性介质加至1升。

所述的固体PEG为分子量大于4000的PEG中的任意一种；优选PEG6000、PEG10000或PEG20000用于本制剂制备。

所述的油性介质为IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

所述的每升注射剂中还可加入20-60g HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与PEG组合成固溶体或与PEG和延胡索酸泰妙菌素一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，延胡索酸泰妙菌素在甲醇、乙醇中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、PEG、延胡索酸泰妙菌素能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。

H-HPC和HPMC无毒、无药理作用，在生理活性上表现出极端惰性。HPMC、H-HPC或PEG在IPM等油性介质中不溶，因此，将H-HPC或HPMC与PEG组成微粒，即使以较高的浓度分散于油性介质中，也不会使制剂粘度明显升高，但含高浓度H-HPC或HPMC的载药微粒在注射部位能吸水溶胀，形成高粘度的团块，高粘度的团块具有更强的阻滞(减缓)药物释放的作用，因此，在载药微粒中添加H-HPC和HPMC可使释药持续时间延长。

本制剂制备方法归纳起来主要有以下三种。