[发明专利]含抗菌药物/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将抗菌药物与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。

固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。

本发明制剂不同于已公开的含PEG的制剂，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将抗菌药物与固体PEG组成载药微粒，或将抗菌药物与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成载药微粒，或抗菌药物与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，制备成含抗菌药物载药微粒的油质长效注射剂。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和HPMC，或PEG和H-HPC)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而延长了释药时间，因此，本药剂有很好的缓释作用。

本发明涉及的抗菌药物包括：恩诺沙星、甲磺酸达氟沙星、马波沙星、乙酰甲喹、替米可星、泰乐菌素、盐酸土霉素、盐酸头孢噻呋、硫酸头孢喹诺、盐酸林可霉素、氟苯尼考、红霉素、盐酸多西环素。

实验表明，以上这些抗菌药物都能与固体PEG或与固体PEG/HPMC(或H-HPC)组合成固溶体微粒或其它形式的载药微粒(如附聚体)，并分散于油性介质中，制备出缓释注射剂。

以上抗菌药物的“性状、药理和用途”等在《兽药手册》(朱模忠主编，化学工业出版社，2002年7月第1版)中均有记载和描述。含这些抗菌药物的市售注射剂，多数是以水为主要溶剂或以有机溶剂(如1，2-丙二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醛缩甘油等)为主要溶剂制备的溶液型制剂，也有以植物油或人工合成的油质类化合物为介质制备的油剂；文献或专利公开的含上述抗菌药物的注射剂有溶液型制剂、混悬型制剂、乳剂、有含不同缓释载体的长效注射剂，但含固体PEG/抗菌药物载药微粒的油质长效注射剂未见报道。在油性介质中加入合适的载体材料，对传统的油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

发明内容

将抗菌药物与固体PEG或将抗菌药物与固体PEG和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒，以载药微粒状态分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。

在每升本制剂中包括抗菌药物60-200g、固体PEG 30-100g、油性介质加至1升。

所述的抗菌药物包括恩诺沙星、甲磺酸达氟沙星、马波沙星、乙酰甲喹、替米可星、泰乐菌素、盐酸土霉素、盐酸头孢噻呋、硫酸头孢喹诺、盐酸林可霉素、氟苯尼考、红霉素、盐酸多西环素。

所述的固体PEG为分子量大于4000的PEG中的任意一种，优选PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000用于本制剂制备。

所述的油性介质为IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

所述的每升注射剂中还可加入抗氧剂0.2-2g，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在每升制剂中还可加入乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2钠)1-1.5g。

所述的每升注射剂中还可加入20-60g HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与PEG组合成固溶体或与PEG和抗菌药物一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，多数抗菌药物在这些低沸点有机溶剂中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、PEG、抗菌药物能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。