[发明专利]一种5,4’-二羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种5,4’-二羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的制备方法。

背景技术

5,4’-二羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸又名灯盏花甲素(apigenin-7-O-β-D-glucuronide)，是从菊科植物短葶飞蓬（又名灯盏细辛）[Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz]中提取而得的一种黄酮苷类化合物，其具有如式I所示结构，分布于多种天然药用植物体中(如:灯盏细辛、苦碟子、地钱草、桑叶、臭梧桐叶、雏菊等)。5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸与灯盏花乙素的总酮成为灯盏花素，具有降低脑血管阻力、改善脑循环、缓解动脉痉挛、提高脑血屏障、延缓衰老等作用。

目前，关于灯盏花甲素的生物活性的报道较少，2008年姜瑞芝等人用雄性Wistar大鼠做了用灯盏花甲素对海人藻酸损伤迈内特基底核导致的老年痴呆、β-淀粉样蛋白导致的老年痴呆以及大脑中动脉梗塞(MCAO)拟血管性痴呆的治疗作用实验。病理结果显示，灯盏花甲素对海人藻酸所致大鼠痴呆引起的脑组织病理改变菌有一定改善作用，灯盏花甲素可减轻β-淀粉样蛋白所致大鼠脑皮层及海马的病理损害，对β-淀粉样蛋白致大鼠痴呆有一定的治疗作用。2005年，Lee，Keyong Ho等人在菊花中提出了灯盏花甲素并证明了其具有明显的抗溃疡的作用。2005年，Min等用芹菜素、奥美拉唑以及从臭梧桐叶中提取了灯盏花甲素在小鼠体内做抗反流性食道炎以及抗胃炎实验，实验结果发现灯盏花甲素比芹菜素和奥美拉啤更能有效的减小胃损伤范围，并且它还能减少由诱导反流性食管炎而产生的MOA的含量，清除急性食管炎产生的谷胱甘肽(GSH)。实验结果表明灯盏花甲素有抗氧化活性，并且在抗反流性食道炎以及抗胃炎方面灯盏花甲素比芹菜素和奥美拉唑更有效，因此，灯盏花甲素将非常有希望用于治疗抗急性食管炎以及胃炎。综上所述，灯盏花甲素具有多种生物活性，如抗溃疡、抗老年痴呆、抗回流性食管炎等，有望开发成为一个很好的先导化合物。

但是目前，国内外关于5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸合成方面的报道还很少。市售的5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸都是来源于植物提取，但由于5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸在植物中含量极低，提取困难，因此，价格非常高昂。而现有的合成工艺合成路线较长，且糖苷化一步中用到了耗量较大且比较昂贵的贵金属催化剂，不利于工业化生产。因此，开发一种合成路线短，收率高适合工业化生产的的5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸化学合成方法十分必要。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种合成路线短，收率高适合工业化生产的5,4’-二羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸化学合成方法。

本发明提供了一种5,4’-二羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取式II所示结构化合物，碱性条件下经酰基化，制得式III所示结构化合物；

步骤2、取式III所示结构化合物与α-溴代三乙酰氧基葡醛酸甲酯，经糖苷化反应，制得式IV所示结构化合物；

步骤3、取式IV所示结构化合物，酸性条件下水解制得式V所示结构化合物；

步骤4、取式V所示结构化合物，碱性条件下水解，即得；

其中，式III或式IV所示结构化合物中，R为甲基、苯基或特戊基。

本发明提供的合成方法，以来源广泛的芹菜素（5,7，4，-三羟基黄酮，即式II所示结构化合物）作为起始原料，通过酰化反应，将芹菜素5、7和4’位上的-OH酰化，经结晶、过滤和洗涤，得到白色絮状固体，即为式III所示结构的化合物，收率可达90.8%。

作为优选，酰化反应的酰化试剂为醋酐、苯甲酰氯、特戊酰氯、醋酸或乙酰氯。

优选的，酰化试剂为醋酐。

作为优选，酰化试剂与式II所示结构化合物的摩尔比为（5～50）:1。

优选的，酰化试剂与式II所示结构化合物的摩尔比为（10～25）:1。

作为优选，酰化反应的温度为50℃～300℃。

优选的，酰化反应的温度为80℃～200℃。

作为优选，酰化反应的时间为6h～12h。

作为优选，酰化反应的催化剂为吡啶、吡啶盐酸盐、三乙胺或碳酸钾。

作为优选，酰化反应的溶剂为吡啶、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯。