[发明专利]Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及重均分子量(Mw)4.5～9kD的Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其药学上可接受的盐，含所述Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其药学上可接受的盐的药物组合物，Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其药物组合物的制备方法及其在制备预防或治疗血栓性疾病的药物中的应用。

背景技术

岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated Glycosaminoglycan,FGAG)是一类从棘皮动物体壁中获得的带有硫酸化岩藻糖侧链取代的糖胺聚糖衍生物。不同棘皮动物来源及不用方法制备的FGAG在化学组成上既有共同点也存在差异。

不同来源的FGAG的共同点主要表现在组成单糖包括D-2-乙酰胺基-2-脱氧半乳糖(D-GalNAc)、D-葡萄糖醛酸(D-GlcUA)和L-岩藻糖(L-Fuc)以及它们的硫酸酯。其中，D-GlcUA和D-GalNAc通过β-(1-3)及β-(1-4)糖苷键交替连接形成糖胺聚糖的主链，而L-Fuc则以侧链形式连接于主链(Ricardo P.et al.,JBC,1988,263(34):18176；Kenichiro Y.et al.,Tetrahedron Lett,1992,33(34):4959）。

不同来源的FGAG在结构上的不同点主要包括L-Fuc的硫酸化程度及位置不同以及主链硫酸化程度及位置不同。目前见于报道的FGAG的岩藻糖侧链的硫酸根取代大多比较复杂。例如，仿刺参(Stichopus japonicas)来源的FGAG主要含有三种类型的L-Fuc，即2,4-二硫酸酯(Fuc2S4S)、4-二硫酸酯(Fuc4S)及3,4-二硫酸酯(Fuc3S4S)，且Fuc2S4S约占L-Fuc总量的～60%，而其主链上的D-GalNAc主要为4,6-二硫酸酯(GalNAc4S6S)(Kenichiro Y,et al.TetrahedronLett,1992,33:4959)；玉足海参(Holothuria leucospilota)FGAG的L-Fuc类型不清楚，其主链上的D-GalNAc含4-硫酸酯基(GalNAc4S)(樊绘曾，等，药学学报，1983,18(3):203)；巴西产海参Ludwigothurea grisea的FGAG的L-Fuc中，Fuc4S含量最高(～49%)，另含Fuc2S4S(～20%)、-3S4S(～17%)及无硫酸酯基取代的L-Fuc(Fuc0S)，其主链D-GalNAc类型包括GalNAc6S(～53%)、-4S6S(～12%)和-4S(31%)(LuborB.et al.J.Biol.Chem.2007,282:14984)；梅花参(Thelenata ananas)FGAG的L-Fuc类型包括Fuc2S4S(～53%)、-4S(～22%)、-3S(～25%)，所含D-GalNAc主要为GalNAc4S6S(～95%)及-6S(～5%)(WuM.,et al.Carbohydr.Polym.,2012,87(1):862)。此外，Isostichopus badionatus的FGAG的L-Fuc主要是Fuc-2S4S(～96%)，Holothuria vagabunda的FGAG的L-Fuc类型类似于巴西产海参，Stichopus tremulus的FGAG包括Fuc3S4S(～53%)、-2S4S(～22%)和-4S(～25%)(Chen SG,et al.Carbohydr.Polym.,2011,83(2):688)。

多种海参来源的FGAG具有强效抗凝血活性(张佩文,中国药理学与毒理学杂志,1988,2(2):98；Paulo AS.etal.,J.Biol.Chem.1996,271:23973)，但天然来源的FGAG也具有诱导血小板聚集的活性(Jiazeng L.et al,Thromb Haemos,1988,54(3):435；单春文,中药药理与临床,1989,5(3):33)和激活因子XII的表面激活活性(Roberto J.et al.Thromb Haemost.2010,103:994)。对于刺参来源的FGAG，通过解聚所获得的DHG可减弱血小板诱导聚集活性(Hideki N.etal.,Blood,1995,85(6):1527)。