[发明专利]一种(S)或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法。

背景技术

右美沙芬（式II化合物）是广泛使用的口服镇咳药。现有技术将式Ⅰ中的左旋对映异构体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉转化成右美沙芬，即通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成右美沙芬。现有技术将式Ⅰ中的右旋对映异构体(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉转化成左美沙芬，左美沙芬是一种具有成瘾性的镇痛药。

(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉一般通过手性拆分剂拆分制备。如Helv.Chim.Acta39,1376(1956)以光学活性扁桃酸为手性拆分剂，拆分得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；德国专利2,003,486以(-)-双-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸为手性拆分剂，对消旋体1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉进行拆分，得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。这些制备方法的不足在于需要使用价格贵的且不易于回收的光学活性试剂，而且这些光学活性试剂只能拆分得到一种纯度高的对映异构体，不利于生产过程中的成本控制。

美国专利4,727,147描述了一种在水或醇类、酮类等极性溶剂中，通过优先结晶法，制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐的方法。虽然这种方法避免使用光学活性试剂，但其所使用溶剂为可与水互溶的溶剂，在实际生产过程中，存在缺陷。譬如，在获得外消旋的游离碱的制备过程中，以及拆分产品在后续反应前的碱化萃取过程中，均需要使用与水不互溶的溶剂进行萃取分离操作，而现有优先结晶法所用的溶剂均为与水互溶的极性溶剂，前后操作过程溶剂不一致，使溶剂回收繁琐，劳动强度增大，生产成本增加，不利于工业化生产。

因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效、经济、并且有利于工业化生产的拆分方法制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。

发明内容

本发明旨在提供一种制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的醋酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：

（1）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；

（2）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2；

（3）将溶液2冷却至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐；

在另一优选例中，步骤（1）中含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液中的式Ⅲ化合物和醋酸的摩尔比1∶0.8-1.2。

在另一优选例中，步骤（1）中所述含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液是将结构如式Ⅳ所述的化合物和水混合，经碱化游离后用芳烃萃取得到；

其中A表示HBr，HCl或HCOOH

在另一优选例中，所述芳烃用量应为游离碱重量的1-6倍，更优选1-3倍。

在另一优选例中，步骤（2）在零下10至10℃下进行，更优选为0-5℃下进行。

在另一优选例中，步骤（2）中以溶液1中醋酸盐的总量计，加入的晶种为其0.05-5%（w/w），更优选为0.1-5%（w/w）。

在另一优选例中，步骤（3）中的析晶时间为1-12小时。

在另一优选例中，步骤（1）中所述芳烃选自下述的一种或一种以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯；更优选为甲苯。

在本发明的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

（i）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；