[发明专利]AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及AP-25多肽的制剂，更具体的说是一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途。

背景技术

传统肿瘤治疗化学药物由于其无选择的细胞毒性，对患者有较大的毒副作用，容易产生耐药性。目前抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤营养和转移的方法成为新的肿瘤治疗途径，其最大的潜力在于克服了耐药性，毒副作用低。AP-25是一种整合素阻断剂，能够显著抑制内皮细胞增殖和迁移，抑制管状结构形成，具有显著的抑制血管生成和抗肿瘤活性。AP-25多肽是一组新的氨基酸序列，已经获得国家发明专利授权（ZL200510040378.5），可以开发成一类抗肿瘤药物。AP-25多肽的分子量为1500～3000道尔顿，pH值是3-5，与双缩脲反应溶液显紫红色，性状为白色或类白色的块状物或无定形粉末。AP-25属于多肽类药物，含有两对二硫键，维持其空间结构对于稳定药物的生物活性有至关重要作用。

由于AP-25具有两对二硫键，在使其获得生物活性的同时，也给制剂处方设计提出了难题，主要存在问题如下：

（1）AP-25在溶液状态下极不稳定，溶液状态的药物25℃放样五天后，含量就可降解10%；若存放于4℃过夜，多肽则容易以胶体状态析出沉淀，很难保存，这给药液的配置带来很大的难题。

（2）冷冻干燥是在一定条件下将对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物制成溶液，预冻成固体不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。但多肽类药物冻干粉针制剂在冷冻干燥过程中经常会出现药物失活现象，冷冻干燥是一个复杂的过程,其过程中产生冻结应力(包括枝状冰晶的形成,离子浓度的增加,pH值的改变和相分离等)和干燥应力(主要是指移去多肽分子表面单层水分子)等都会使多肽类药物变性。AP-25作为一个具有空间结构的活性多肽类药物也存在这样的问题。所以冻干保护剂的选择及其冻干过程就成为AP-25冻干粉针制备一个关键性的问题。

（3）因为两对二硫键和疏水氨基酸的存在使得AP-25的溶解性不佳，需要大量的溶液去溶解药物。这样在冻干时，由于溶液中溶质过少（一般认为溶质要占溶液比例的10%～15%），就会使得冻干制剂无法成型。制剂的表面在冻干后以及存放的过程中出现凹凸不平或萎缩等现象。

（4）由于多肽AP-25的剂型属于静脉输液，国家对静脉输液的标准要求很严格，其中注射液的PH值要接近人体血液的PH，范围在4～9之间。而AP-25是偏酸性的药物，无法达到注射剂的标准，需要对PH值进行调节。但AP-25对碱的耐受性比较弱，在溶液的PH值达到7时，就极不稳定并开始降解，所以碱浓度过高可能对药物的活性产生影响。

发明内容：

1、发明目的

针对现有的AP-25多肽在溶液状态下极不稳定，冷冻干燥容易失活，无法成型，无法达到注射剂标准，本发明公开了一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法，通过本发明所生成的多肽AP-25冻干粉针制剂可以有纯度高、稳定性好、药理作用强、疗效确切、副作用小且易保存等特点。

2、技术方案

AP-25多肽冻干粉针制剂，其组分及质量百分比如下：AP-25多肽，赋形剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂，所述的AP-25多肽类物质是化学合成的，AP-25多肽冻干粉针制剂配方为（按质量体积百分比计即单位为g/100ml）：多肽0.3%～1%，赋形剂4%～10%，促溶剂兼稳定剂1%～7%，pH调节剂0.5%～4%。

AP-25多肽冻干粉针制剂，其优选配方如下：AP-25多肽冻干粉针最优制剂配方为：多肽0.5%～1%，赋形剂4%～7%，促溶剂兼稳定剂2%～5%，pH调节剂0.5%～2%。

赋形剂选自糖类、多元醇类、聚合物类中的一种或几种。糖类选自葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、菊糖、纤维素中的一种或几种，多元醇选自甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、肌醇和硫醇中的一种或几种，聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、右旋糖苷、聚乙二醇、明胶、β-环糊精、纤维素中的一种或几种。

促溶剂兼稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。

PH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、枸盐酸钠、甘氨酸、磷酸氢二钠或醋酸钠中的一种。

AP-25多肽冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：

上述的多肽AP-25冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：