[发明专利]一种米诺膦酸片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种米诺膦酸片剂及其制备方法，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液包衣在空白片制成。与现有技术相比，本发明不需要通过特殊工艺制备分散体；制剂加工设备简单，无需特殊设备；提高了米诺膦酸的溶出度；保证了米诺膦酸的含量均一性。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种米诺膦酸片剂及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症(OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，易造成人体骨骼强度降低而引起骨折。骨质疏松症已成为最常见的老年病，此外，具有甲状腺功能亢进症、类风湿关节炎、吸收不良综合症、多发性骨髓瘤，以及过多使用糖皮质激素、GnRH促进剂及拮抗剂等的患者均易产生骨质疏松症。因此，积极开发安全有效、副作用低、相对廉价的可治疗骨质疏松症的药物具有重要意义和广泛的应用前景。

双膦酸盐类的药物化合物可以抑制破骨细胞活性，降低骨转换，增加骨密度，对于骨质疏松和肿瘤相关的骨疾病具有很好的治疗效果。此类药物主要包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠和米诺膦酸等，其中，米诺膦酸为第三代含氮芳杂环双膦酸盐化合物，由日本安斯泰莱制药公司研制，并和小野制药公司共同进行市场开发，于2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸片上市，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。米诺膦酸的化学名称：[1-羟基-2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）亚乙基]双膦酸一水合物，英文名称：minodronic acid hydrate，结构式如下：

动物试验显示：米诺膦酸的活性是阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的30～100倍；临床试验显示：米诺膦酸在预防脊柱骨折发生率方面有显著优势。但是，米诺膦酸由于其结构特点，几乎不溶于水，其溶解度随介质pH值升高而升高，在模拟胃液中其溶解度极低，因此，采用常规方法制备米诺膦酸的固体制剂时，在胃中难以吸收，必将影响其生物利用度。

CN200910228901.5公开一种名米诺膦酸药物组合物，该发明专利公开的药物组合物中加入了一定量的碱性辅料碳酸钠作为稳定剂和增溶剂，以提高其溶出度，但是人体正常胃液的PH值为0.9～1.8，而该药物组合物的溶出介质是PH值为6.86的磷酸盐介质，与人体的胃液环境差异太大，能否在胃中被很好的吸收还有待进一步的考察。

CN201110078661.2公开一种米诺膦酸片及其制备方法，包括米诺膦酸固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成，该发明的制备工艺复杂，难以控制整个工艺条件，从而影响产品的质量，同时，制备该米诺膦酸片的工艺时间长，不仅耗能，而且生产效率受到影响，总体上给工业化生产造成困难。

CN201310008298.6公开了一种米诺膦酸共研磨物及其制备方法，米诺膦酸和亲水性辅料，共研磨物的平均粒度为2μm～80μm，称取米诺膦酸和亲水性辅料并混合均匀，然后将混合物置于研磨设备中研磨15～35min制得米诺膦酸共研磨物。

米诺膦酸制剂的规格为1mg每片或者更小，米诺膦酸原料性状为白色晶体，质轻、堆密度小、吸附性大，易吸附在制药机械的金属内壁上，所以与辅料不易混合均匀，普通的片剂生产工艺(混合-过筛-制粒-干燥-整粒-总混-压片)，易导致片剂的含量均匀度难以保证。在实际生产中，一旦生产过程控制不严格，就会产出报废的批次，造成很大的资源浪费。

再者，一般以聚乙二醇为载体的固体分散体具有一定的黏性，且固体分散体凝点较低(50～55℃)。若需将其制备成片剂，在压片步骤中，部分聚乙二醇会由于压片机械运动产生的热量而软化，黏度增加而粘附在冲头、冲模上，如果连续高速压片产生热量无法及时排散，冲头、冲模的粘附物逐渐增多，最终会导致片重差异逐渐增大，甚至于压片机不能正常生产和压片。在现有的技术条件下，若要实现规模化的生产，通常只能制备成滴丸剂、软胶囊或者散剂等。