[发明专利]盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法

权利要求书

1.盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ所示化合物间三氟甲基苯丙基溴。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵或四乙基溴化铵，优选为四丁基硫酸氢铵；反应内温为80-90℃；所述真空度为：60-80pa，外温为：82-84℃，顶空温度为：62-66℃。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂摩尔用量为式Ⅱ化合物的1%～10%，优选为3-8%；

所述氢溴酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍；

所述浓硫酸的摩尔用量为式Ⅱ化合物的1-4倍，优选为2-2.5倍。

4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于：所述氢溴酸的质量百分比浓度在48%以上，其浓度优选为48%。

5.一种盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）

取式II化合物3-[3-（三间氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢溴酸的混合物，相转移催化剂和浓硫酸，在内温20-100℃下反应，TLC跟踪监测直至反应结束，取油层加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，然后在真空度：40-100pa，外温：80-85℃，顶空温度：62-70℃，减压蒸馏，收集主馏分，即得式Ⅲ中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴；

（2）

取式III化合物、式Ⅳ化合物R-（+）-1-萘乙胺、无机碱和催化剂，在35-80℃下反应，TLC追踪监测，待反应完全，反应液经过滤、浓缩，得到西那卡塞游离碱油状物，将油状物溶于乙酸乙酯，酸碱洗涤，干燥，浓缩，得式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱；

（3）取式Ⅴ化合物西那卡塞游离碱，加酸反应制备盐酸西那卡塞粗品；

（4）取盐酸西那卡塞粗品，精制，即得目标化合物盐酸西那卡塞。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述催化剂包括碘化钠或/和碘化钾，优选为碘化钾；反应所用溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈，优选为乙腈；所述无机碱为碳酸钠或/和碳酸钾，优选为碳酸钾；所述反应温度为：35-75℃，优选为：60-70℃。

7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述式Ⅳ化合物的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-1.5倍，优选为1-1.2倍；

所述式III化合物与碘化钾的摩尔用量比为400-500：1，优选为420-450:1；

所述碳酸钾的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-4倍，优选为1.5-3倍。

8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）的具体操作如下：将式Ⅴ化合物溶解，缓慢加入盐酸或氯化氢气体至pH<2，充分反应后，过滤，收集固体，洗涤，干燥，即得盐酸西那卡塞粗品；

步骤（4）的具体操作如下：取盐酸西那卡塞粗品，在有机溶剂或水合有机溶剂中重结晶，即得盐酸西那卡塞纯品。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，溶解式Ⅴ化合物所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚或烃-乙酸乙酯混合溶剂，优选烃-乙酸乙酯混合溶剂；其中，所述烃选自正戊烷、正己烷或正庚烷，优选为正己烷；

步骤（4）中，所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯，优选为乙腈。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述溶剂的体积为式Ⅴ化合物质量的5-20倍，优选为8-17倍；烃与乙酸乙酯的体积比例为1-3:1，优选为2:1。