[发明专利]孕烷X受体拮抗剂在制备调脂与保肝产品中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然单体化合物的医药用途，尤其涉及具孕烷X受体拮抗作用的天然化合物戈米辛E在制备防治脂肪肝、高胆固醇血症、药物性肝损伤产品中的用途，属于生物医药领域。

背景技术

脂肪肝(Hepatic steatosis，Fatty liver disease)是多因素导致的肝细胞内脂肪蓄积过多的慢性进展性病变，包括单纯性脂肪肝和由其演变发生的脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌。随着社会发展和生活方式的变化，环境污染、药物滥用以及酗酒问题的广泛存在，脂肪肝现已成为世界上最普遍的疾病之一，我国人群中发生率至少达15％，西方国家达20％-30％，并且逐年升高，其机理尚未明晰。目前全世界未有批准用于治疗非酒精性脂肪肝的化学实体药物，也无治疗药物性肝损伤的特效药。

孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)是从美国华盛顿大学EST数据库中分离鉴定而得的一种核受体。PXR是配体依耐性转录因子，与亲脂性的信号分子结合，调控药物代谢酶CYP3A、CYP2B、UGT、SULT、GST和转运蛋白MRPs和OATPs的表达，在机体的防御机制中发挥着重要的生物调节作用和解毒功能。PXR在肝、肠有丰富的表达，在其它组织如肾、肺等弱表达。作为外源物感受器，其激活配体具有物种特异性：利福平能强激活人PXR(hPXR)，但对啮齿类动物PXR(rPXR)激活作用微弱，啮齿类动物PXR激活剂PCN反之。

近年研究发现PXR在脂代谢过程中扮演着重要角色。激活PXR会导致高胆固醇血症(J Lipid Res.2009，50(10)：2004-13.)。过表达PXR的转基因小鼠会导致肝脏中甘油三酯的聚集，这种PXR介导的脂肪肝不依赖于脂质生成转录因子固醇调控元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c)的激活，而是与脂肪酸转位酶CD36、硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl CoA desaturase-1，SCD-1)及长链游离脂肪酸延长酶(long Chain free fatty acid elongase，FAE)的上调相关(J Biol Chem.2006，281(21)：15013-20)。转基因和基因敲除小鼠实验表明，PXR对于CD36的活化是充分必要因素。进一步研究发现，小鼠CD36基因启动子上包含有PXR的反应元件DR-3，表明CD36是PXR的靶基因。Fox家族成员转录因子FoxA2，是调节空腹时肝脏脂肪酸分解代谢的关键开关，其调控基因包括参与β氧化的肉碱棕榈酰基转移酶1A(Carnitine palmitoyltransferase，CPT1A)和参与生酮作用的线粒体3-羟-3-甲戊二酰辅酶A合成酶A2(mitochnodrail3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA synthase2，HMGCS2)。电泳迁移等实验证实，PXR能直接与FoxA2结合，抑制Cptla及Hmgcs2启动子的活化，减少机体的能量供给。这些结果均提示PXR的活化参与了脂肪肝的形成。另外在我们研究抗结核药物利福平与利福平合用所导致的肝损伤机制时，发现PXR的激活能导致化学药物所导致的肝损伤。

发明内容

本申请发明人在前期药物筛选工作中，发现五味子的高极性部位对PXR有明显的激活作用，而低极性部位对hPXR和mPXR具有明显的拮抗活性，进一步鉴定出低极性部位中对PXR起拮抗作用的化学成分是戈米辛E(IC₅₀约为86nM，结构式如I所示)。戈米辛E(Gomisin E)可来源于木兰科五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Bail和华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils等多种植物中，也可人工全合成(J Org Chem.2005，70(22)：8932-41)。目前除了戈米辛E被报道有良好的拮抗血小板活化因子(Platelet activating factor，PAF)作用(Planta Medica2003，69：63-64，IC₅₀为4.73μM)外，未见其有抑制肝脏脂质堆积从而防治脂肪肝形成、抗高胆固醇血症和防治药物性肝损伤抗的作用报道。

因而，本发明的一个目的是提供孕烷X受体拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备调脂和／或保肝产品中的应用。

本发明的另一个目的是提供一种可用于制备调脂和／或保肝产品的天然化合物戈米辛E，以解决现有技术中所存在的不足。