[发明专利]心脑血管的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及治疗或预防的药物组合物，它包含替格瑞洛以及另外一类治疗剂，用于心、脑及血管疾病的防治，以及它的制备方法和它在药物中的应用。

背景技术

心、脑及血管疾病是发病率高、危害性大、致死、致残率高的疾病，心脑血管疾病本质上都是血管病变，血管病变的主要原因在于动脉血管的粥样脂质斑块以及由于粥样脂质斑块导致的血管异常，这是形成心脏和脑缺血、梗死病症的主要原因；关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说，这说明心脑血管疾病发生的是多方面因素所致，因此，从多方面进行防治并且抑制或逆转脂质斑块，是解决问题的根本方法和思路，也是是十分重要和有意义的。

    替格瑞洛（Ticagrelor，又称作替卡格雷），属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为（1S，2S，3R，5s）-3-[7-[（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，分子量522.57，CAS号：274693-27-5，构式如下：

                                                  。

PCT专利申请的国际公布WO00/34283和中国专利号99815926.3公开了替格瑞洛化合物及制备方法和药物用途；PCT专利申请的国际公布WO2001/092262和中国专利号01810582.3公开了替格瑞洛的多个化合物晶型和非晶型。

替格瑞洛是一种新型抗血小板药,替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,能有效改善急性冠脉综合征患者的症状,降低死亡率。

然而，替格瑞洛抗血凝作用作用侧重于心血管方面，而心血管和脑血管疾病往往是相伴而生的，绝大多数冠状动脉硬化的患者，往往都存在脑动脉硬化；而心血管和脑血管疾病通常都是危重、危害性很大的疾病，由心脑血管意外事件导致的患者致死、致残率很高。

发明内容

本发明的目的是提供替格瑞洛与第二类治疗剂的药物组合物，所述第二类治疗剂选自曲克芦丁、桂利嗪、盐酸氟桂利嗪、盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪、阿魏酸钠或阿魏酸哌嗪中的一种或多种，所述替格瑞洛还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述第二类治疗剂也包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。

    本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法；

    本发明还涉及上述药物组合物在药物中的应用、医药用途。

本发明组合物包括两种组合方式：

一种组合方式是将替格瑞洛与第二类治疗剂以复方制剂的形式存在，并且所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。使用相应的药用载体或辅料，采用不同的制备工艺可制成不同的复方药物制剂。应当理解的，复方制剂是指将替格瑞洛与第二类治疗剂作为药物活性成份而制成单独的制剂，可以是药剂学上能够接受的任何药物剂型，优选口服制剂，例如片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片，等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，或者是注射剂或透皮吸收剂，注射用粉针剂( 包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用( 包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液；还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂，等等；也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)；