[发明专利]总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域，具体涉及总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜及其制备方法。

背景技术

总葫芦素(cucurbitacins)是从葫芦科及其它科属多种植物中得到苦味或甜味的一类四环三萜类化合物。都是一类氧化程度很高的化合物，其特点18-甲基在C-9上。包括葫芦素A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、雪胆甲素、雪胆乙素等一百余种化合物。其中葫芦素B是其中含量最高，生理活性最强的一种,具有抗肿瘤、保肝、抗炎、提高机体免疫力、肠胃作用等多种生物活性。其结构式如下

国内上市的以总葫芦素为主要组分的制剂有北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂、北京三九药业有限公司和重庆汉华制药有限公司三个制药企业生产的总葫芦素片，商品名是葫芦素片，都是普通口服制剂，主要用于慢性乙型肝炎,原发性肝癌的治疗，口服生物利用度都较低，主要是因为葫芦素类化合物的溶解度低，溶出较差，在胃肠道中难以吸收。

发明内容

磷脂为含有磷酸根的脂类物质的总称，是生物膜的基本成分，具有重要的生理功能。磷脂广泛存在于动物的脑髓、内脏、血液、乳汁、蛋黄及植物的种子中，具有来源广、毒性低的优点。磷脂具有乳化、分散，助渗、润湿等特性，对消化道有很强的亲和力，在药剂中常用作分散剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、吸收促进剂、前体药物载体等。

胆酸盐类胆盐包括天然胆汁、去氧胆酸钠，鹅去氧胆酸钠、苷氨胆酸钠及牛黄胆酸钠等，作为小分子类的肠道吸收促进剂使用时，可明显增加药物在空肠和结肠的透过和吸收。

胶束是过量的表面活性剂在水中自组装形成的胶体溶液。

本发明中所提到的口腔速吸膜是利用口腔速溶膜技术将胶束溶液固化以后得到的一种新剂型。口腔速吸膜可以在口腔中迅速崩解释放出总葫芦素磷脂胆盐混合胶束，总葫芦素磷脂胆盐混合胶束又可以通过口腔黏膜迅速吸收入血进入体循环。由于口腔速吸膜崩解后释放出来的总葫芦素磷脂胆盐混合胶束通过口腔粘膜的吸收十分迅速，可以避免像普通口腔速溶膜崩解释放出来的药物那样随口腔的不自主吞咽运动进入胃肠道，所以口腔速吸膜是一种真正意义上的口腔黏膜药物传递系统。可以有效避免药物对胃肠道的刺激作用，减少药物的首过效应，提高药物的生物利用度。同时口腔速吸膜使用方便，无须以水送服，无需吞咽过程，可以提高患者的依从性。

为了解决上面提到的由于葫芦素类化合物的溶解度低，溶出较差，在胃肠道中难以吸收从而造成口服生物利用度都较低的问题，本发明的一个目的是公开了一种总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜。

本发明的另一个目的在于公开了总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜的制备方法。

本发明的技术方案如下：

总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜的制备方法，包括下述步骤：

(1)、将磷脂加至有机溶剂制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再在真空环境中常温放置12小时除去微量的有机溶剂，制成脂膜；

(2)、将胆盐溶于pH=7.2的磷酸盐缓冲液中，制成所需浓度的胆盐溶液；

(3)、将脂膜与胆盐溶液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂胆盐胶束溶液；

(4)、将总葫芦素粉末加入到磷脂胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，40℃下均匀搅拌24h，得总葫芦素磷脂胆盐混合胶束；

(5)、将羟丙甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维、PEG400依次加入到总葫芦素磷脂胆盐混合胶束溶液中充分搅拌均匀，之后将其均匀铺展在光滑表面，干燥后即得总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜。

上述技术方案所述的总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜的制备方法，其中，步骤(4)中所述的总葫芦素磷脂胆盐混合胶束中磷脂与胆盐的的摩尔比为1:(0.2～2)；磷脂与总葫芦素的重量比为2:(0.8～1)；混合胶束大小为30nm-120nm，总葫芦素包载于混合胶束的疏水核中。

上述技术方案所述的总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜的制备方法，其中，步骤(4)中所述的总葫芦素的磷脂胆盐混合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1:(0.8～1)，磷脂与总葫芦素的重量比为1:(0.45～0.5)。

上述技术方案所述的总葫芦素磷脂胆盐混合胶束口腔速吸膜的制备方法，其中，步骤(1)中所述的磷脂为磷脂或卵磷脂；胆盐选自天然胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或牛黄胆酸钠中的一种。