[发明专利]一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，涉及一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球及其制备方法。

背景技术

结直肠癌(CRC)是人类死于癌症的第三大原因, 据估计，在发达国家,每年会诊断出100万新病例。化学治疗是必不可少的手段之一。

氟尿嘧啶是批准用于化学治疗结直肠癌的主要药物。卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶,它广泛应用在单独或联合其他药物治疗结直肠癌。它结合奥沙利铂以及贝伐单抗,对结肠癌患者有一定的疗效，但同时，也产生一定的副作用。卡培他滨结合伊立替康治疗mCRC也存在一些毒副作用,尤其是腹泻。许多文献报道与卡培他滨用量相关最常见的副作用包括高胆红素血症,腹泻和手足综合症，事实上,与之相关的还有一系列的毒性包括心绞痛、心律失常和心肌梗塞等。

一个研究得较多的方法是利用新型药物传递系统来减少药物毒副作用。纳米载体的输送系统,是利用生物可降解聚合物制备的纳米颗粒(NPs)包裹药物。药物因与外界隔离而减少了生物毒性，而且药物载体的屏蔽作用增加了缓释特性。良好的生物相容性和可降解的聚合物作为载体材料，也会增加药物治疗的安全性和减少药物崩解，随着聚合物的降解，药物缓慢释放，达到最佳治疗效果。此外，利用聚合物的可修饰性，在形成微球前的聚合物分子链端或者分子链中，或者形成微球后在其表面连接靶向功能基团，使得药物到达特定部位才释放。减少了药物的损失和对正常组织的损害。

近年来，国内外学者对于卡佩他滨单独或协同其他药物的临床做了很多研究，但是将其用于缓释剂型的研究还未受到重视。

聚氨酯具有良好的生物相容性和优良的物理机械性能，对人体具有良好的生理可接受性，通过改变分子链中软硬段的组成可以改变聚氨酯的物理化学性能。此外，聚氨酯微球具有微相分离结构，良好的生物相容性，同时又具有高弹性和高强度等特点，因此可用作蛋白质、抗体、酶等的载体和药物控制释放。

四甲氧基硅烷作为二氧化硅的前驱物，能与有机溶剂以任意比例混溶，但极易水解，当把溶有四甲氧基硅烷的有机溶剂溶于水溶液中时，TMOS发生水解反应，因其疏水特性，反应发生在疏水核和亲水壳之间。因而形成了一层二氧化硅的壳。同时，因TMOS水解后暴露出氧原子，结合氢和PEG分子中的氧原子极易形成氢键，稳定了这层硅壳。由此，该载药高分子纳米纳米微球因为有了这些释放壁垒，能够使药物以更缓慢和均匀的速度释放出来。

发明内容

本发明的目的之一提供一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球。

本发明的另一目的是提供实现第一目的的一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球的制备方法。

一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球，所述纳米微球具有双壳层核-壳结构，其中核由双亲性聚氨酯的疏水段形成，抗肿瘤药物被包裹于核心，壳层由双亲性聚氨酯的亲水段形成，双亲性聚氨酯分子链上连接的靶向分子在微球形成后暴露在纳米微球壳层表面，所述纳米微球的另一个壳层由有机硅氧烷水解形成，位于由双亲性聚氨酯所形成的壳层与核之间；其中所述抗肿瘤药物为卡培他滨、阿霉素或紫杉醇；所述靶向分子为叶酸；所述有机硅氧烷为四甲氧基硅烷。

本发明是通过以下方法实现：

一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的抗肿瘤药物纳米微球的制备方法，所述制备方法包括以下三步：

（1）以具有良好生物相容性的亲水性化合物和疏水性化合物为原料，多异氰酸酯和低分子扩链剂通过预聚—扩链将亲疏水性化合物组合成长链，形成双亲性载体中心；

（2）将载体中心连接靶向分子；

（3）利用微乳技术将连接有靶向分子的载体中心包裹抗肿瘤药物制备得到一种以双亲性聚氨酯为载体的具有靶向和缓释作用的药物纳米微球。

上述方法中，所述亲水性化合物为聚乙二醇；所述疏水性化合物为聚（乳酸-羟基乙酸）、聚乳酸或聚己内酯；所述多异氰酸酯为甲苯-2,4-二异氰酸酯、L-赖氨酸乙酯二异氰酸酯或4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯；所述低分子扩链剂为2,2-二羟甲基丙酸。

上述方法中，步骤（3）所述微乳技术为乳化溶剂挥发法或纳米沉淀-透析法。