[发明专利]一种雷奈酸锶中间体制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物制备方法，尤其涉及雷奈酸锶中间体制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

雷奈酸锶具有促进骨发育和骨质形成，调节钙代谢作用，临床上广泛用于治疗和预防骨质疏松，特别是妇女绝经后的骨质疏松，可显著降低骨折发生的危险，目前雷奈酸锶合成路线主要有2条，其一是以柠檬酸为起始原料，其二是以3-氧代戊二酸二乙酯为起始原料，两条合成路线的共同点是都要合成中间体5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，其结构如下：

（中间体Ι） 

中间体Ι进而与卤代乙酸乙酯反应制得中间体5-【二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基】-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，其结构如下：

（中间体Ⅱ）

最后在碱性条件下中间体Ⅱ与锶盐反应制得雷奈酸锶。其中中间体Ⅱ是雷奈酸锶合成的关键，关于中间体Ⅱ的合成，目前报告的方法主要有两种，其一是以中间体Ι为原料，在碳酸钾存在下以丙酮为溶剂，与溴乙酸乙酯反应制得中间体Ⅱ，其二是以中间体Ι为原料，在相转移催化剂季铵盐或冠醚的作用下，与溴乙酸乙酯反应制得中间体Ⅱ，此两种方法的共同点是均采用了溴乙酸乙酯为烃化试剂，虽然溴乙酸乙酯反应活性较高，但缺点是具有很强的刺激性，严重影响生产环境，另外与氯乙酸乙酯相比分子量大，因而在制备中的消耗量亦很大、价格贵。在第二种方法中使用的相转移催化剂季铵盐制备和保存都比较困难，冠醚成本较高。所以探索重要中间体Ⅱ的新合成方法对雷奈酸锶的制备，特别是产业化具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于在雷奈酸锶中间体Ⅱ 的合成中，改进烃化试剂，降低生产成本，改善生产环境，提供一种便于工业化生产的雷奈酸锶中间体Ⅱ的合成新方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

所述的雷奈酸锶重要中间体Ⅱ的制备方法，通过如下步骤实现：有机溶剂中，以5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体1）为起始原料，以聚乙二醇为相转移催化剂，在碳酸钾存在下，与卤代乙酸酯反应制得5-【二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基】-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体Ⅱ）。

中间体Ⅱ在氢氧化钠水溶液中与氯化锶或氢氧化锶反应，制得雷奈酸锶。

                      

     其中，R为甲基或乙基；

所述的卤代乙酸酯为氯乙酸乙酯或氯乙酸甲酯，其用量为中间体Ι：卤代乙酸乙酯=为1:2-3（摩尔比）。

反应中所使用的相转移催化剂为聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量为起始原料中间体Ι的5%-10%（重量比）。

反应中所采用的有机溶剂为丙酮或乙腈，其用量为起始原料中间体Ι的8到12倍（体积/质量）。

反应所采用的温度为20℃-60℃，最佳反应温度为30℃。

本发明创新点在于：在于中间体Ⅱ 的合成中以价格低廉、无刺激性的氯乙酸酯取代刺激性强、用量大、价格贵的溴乙酸乙酯作为烃化试剂；以性质稳定、价格便宜的聚乙二醇代替季铵盐和冠醚，辅以其他条件的改进，大大降低了生产成本，改善了生产环境。中间体Ⅱ产率达85%以上，非常有利于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1雷奈酸锶中间体Ⅱ的核磁图谱。

具体实施方式

    为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：

实施例1

     在500ml反应瓶中，加入5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体Ι）40g（0.14mol），碳酸钾47.8g，丙酮320ml，聚乙二醇400 24g及氯代乙酸乙酯46.0g（0.35mol），保持30℃，搅拌反应3小时，冷却到室温，过滤除去碳酸盐，将过滤液浓缩至近干，加入200ml无水乙醇，加热溶解，然后冷却至10℃以下，保持3小时以上，过滤、干燥，得到中间体Ⅱ 53.3g，收率85.0%。

实施例2

     在500ml反应瓶中，加入5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体Ι）40g（0.14mol），碳酸钾50g，乙腈360ml，聚乙二醇600 28g，氯代乙酸乙酯47.9g（0.36mol），保持40℃，搅拌反应4小时，冷却到室温，过滤除去碳酸盐，将过滤液浓缩至近干，加入无水乙醇200ml，加热至固体全部溶解，然后冷却至10℃以下，保持4小时以上，过滤、干燥，得到中间体Ⅱ54.0g，收率86.5%。