[发明专利]3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药制备领域，具体涉及一种醋酸乌利司他的关键中间体‐3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯的制备工艺。采用该新工艺，产品收率高，成本低，非常适合工业化生产。 

背景技术

醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)是由法国的HRA Pharma公司研发的新型紧急避孕药，于2009年在法国上市，商品名为Ella One，为口服片剂，用于120小时(5天)内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。醋酸乌利司他的化学名为17α‐乙酰氧基‐11β‐[4‐(N,N‐二甲基氨基)苯基]‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 

3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯[17β‐Cyano‐3,3‐[1,2‐ethanediylbis(oxy)]‐17α‐trimethylsilyloxyestra‐5(10),9(11)‐dine]是合成醋酸乌利司他的关键中间体。专利US6020328中描述了3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯的合成：将3‐(亚乙二氧基)‐雌‐5(10),9(11)‐二烯‐17‐酮与大过量(10摩尔)的三甲基氯硅烷在甲苯与吡啶的混合溶剂中，于60℃反应过夜得到化合物1，不用纯化直接投下一步，不用纯化投下一步使得下一步的收率很低，下一步收率仅仅46.7%；若是将化合物1纯化后再投入下一步，则可以将所述下一步的收率提高30%以上。 

此工艺存在多个缺陷：使用了大过量的三甲基氯硅烷，反应需要在60℃加热并过夜，得到的3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯不易纯化或纯化收率不高，不是一种理想的工业化制备工艺。因此，迫切需要找到一种适合工业化生产的3‐(亚乙 二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯的制备工艺。 

发明内容

为了解决现有技术中没有更好解决3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯(1)的制备问题，根据化合物1的结构特点，本发明提供了一种条件温和、容易操作、所得产物产率高、成本低、易于放大的适合工业化生产的新的3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯的制备工艺，反应式为： 

包括以下步骤：将3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐羟基‐雌‐5(10)，9(11)‐二烯(反应底物2)加入到无水溶剂中，再加入有机碱，4‐N,N‐二甲基吡啶(DMAP)，在缓慢滴加三甲基氯硅烷，在适当温度下反应一段时间后，检测所述反应底物反应完全后，反应混合物经后处理得到3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯。 

一种优选方式中，所述后处理包括在真空下将反应液溶剂蒸干回收得到固体，将该固体用二氯甲烷溶解，在将二氯甲烷水洗，收集二氯甲烷溶液蒸干得到粗品，再将该粗品重结晶得到白色固体的3‐(亚乙二氧基)‐17β‐氰基‐17α‐三甲基硅氧基‐雌‐5(10),9(11)‐二烯。 

一种优选方式中，所述无水溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚；优选无水四氢呋喃。 

一种优选方式中，所述适当温度为5‐30℃；优选室温。 

一种优选方式中，所述反应底物2与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1至1：1.5；优选1:1.5。 

一种优选方式中，所述有机碱选自三乙胺、乙二胺或吡啶，优选三乙胺。 

一种优选方式中，所述重结晶使用的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇，优选甲醇。 

相对于现有的制备工艺，本发明工艺具有如下优点：1.避免使用大量的三甲基氯硅烷，大大缩短了反应时间，且收率高达96%；2.通过对其重结晶的纯化，使得下一步的反应收率大大提高；3.条件温和，容易操作，易于放大，适合工业化生产。 

除非另有说明，本文中使用到术语或缩写具有以下含义：室温是指室内的温度，一般为10‐25度；TLC是指薄层层析，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。 

以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明 的保护范围内。