[发明专利]一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体的说涉及一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用。尤其涉及一种N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺固体分散体及其制备方法与应用。

背景技术

西达本胺（英文名：Chidamide）是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主设计和合成的具有全新化学结构和全球知识产权的一种新型抗癌药物。西达本胺具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与分化和增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。已经完成的Ⅰ期临床研究结果表明：西达本胺对包括皮肤淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，同时还对一些其它实体肿瘤如肺癌、肾癌、大肠癌、子宫内膜癌等具有病情稳定的作用，其综合指标（安全性、初步疗效、药代动力学特征）明显优于国际同类作用机制药物的同期研究结果。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速率受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。

西达本胺在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低。因此，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是针对现有技术的缺点，提供一种能改善西达本胺的水溶性、提高西达本胺的溶出速率和生物利用度的西达本胺固体分散体。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种西达本胺固体分散体，由西达本胺和水溶性载体材料组成，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

申请人通过研究发现西达本胺与水溶性载体材料按重量比为1:1～1:20的组合，西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。

在一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1；在一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:5；在另一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:20。

本发明所述西达本胺具有式（I）所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。

作为优选，本发明所述西达本胺固体分散体中所述水溶性载体材料为聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。更优选为聚维酮K30。

本发明还提供了所述西达本胺固体分散体的制备方法，为分别称取西达本胺和水溶性载体材料，加入有机溶剂，于60℃～90℃水浴加热，至西达本胺和水溶性载体材料完全溶解；然后蒸去有机溶剂，收集固体，干燥粉碎即得；其中所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

其中，所述水溶性载体材料优选为聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆，更优选为聚维酮K30。

作为优选，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙腈或丙酮。

进一步的，所述西达本胺与有机溶剂的重量比优选为1:100～1:1000，更优选为1:200～1:1000。在一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的重量比为1:200；在一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的重量比为1:250；在另一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的的重量比为1:1000。

进一步的，在本发明所述西达本胺固体分散体的制备方法中，所述蒸去有机溶剂为用旋转蒸发仪减压蒸去有机溶剂。

进一步的，所述干燥优选为于60℃～80℃干燥2h～8h。

进一步的，所述粉碎优选为粉碎过60～100目筛。

本发明首先对所述西达本胺固体分散体在水中的溶解度进行了检测，结果显示西达本胺原料药在水中的溶解度为4.64μg/mL；而由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体在水中的溶解度为66.7μg/mL，比原料药提高了14.4倍。表明本发明所述西达本胺固体分散体能增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。