[发明专利]西地那非衍生物的微波辅助制备方法

权利要求书

1.一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：

1）取结构式为的化合物9为原料，经氯化亚砜氯化，生成结构式为的化合物8；

2）取化合物8与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺在微波加热辅助及4-二甲氨基吡啶催化条件下，发生酰胺化反应，生成结构式为的化合物7；

3）化合物7在微波加热辅助条件下，发生环合反应，生成结构式为的化合物6；

4）化合物6在混酸条件下，发生单硝化反应，生成结构式为的化合物5；

5）化合物5在还原铁粉与盐酸条件下，发生硝基还原反应，生成结构式为的化合物4；

6）化合物4与异硫氰酸酯和三乙胺在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物3；

7）化合物3与碘乙烷在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物2；

8）化合物2与R₃R₄NH在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物1，即西地那非衍生物；

其中，R₁选自甲基、乙基、丙基；R₂选自H、甲基、乙基；R₃和R₄独立选自H、羟基、甲基、乙基、3-丙醇、苄基、吡啶甲基、四氢吡咯。

2.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：该制备方法具体包括以下步骤：

1）化合物8的制备：取化合物9溶于二氯甲烷中，使化合物9的浓度为50～300mol/L，在-10～10℃条件下滴加氯化亚砜，混合均匀，20～200℃下反应完全后，将产物纯化，即得到中间体化合物8；其中氯化亚砜的摩尔量为化合物9的0.5～10倍；

2）化合物7的制备：取化合物8溶解于二氯甲烷中，使化合物8的浓度为50～500mol/L，加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，混匀，再滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，混匀，微波加热50～200℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物7；其中4-二甲氨基吡啶、三乙胺、4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的摩尔量分别为化合物8的5～30%、0.8～2.5倍、0.8～2.5倍；

3）化合物6的制备：取化合物7溶于体积比为（20～80）:1的乙醇和双氧水混合液中，使化合物7的浓度为0.1～2mol/L，加入氢氧化钠，混匀，微波加热80～200℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物6；其中氢氧化钠的摩尔量为化合物7的1～2.5倍；

4）化合物5的制备：-10～10℃条件下，配制体积比为（1～5）:1的浓硝酸与浓硫酸的混合液，在快速搅拌下加入化合物6，使溶解完全，化合物6的浓度为0.5～9mol/L，在-10～10℃反应2～10h后，将反应液倒入0～4℃的水中搅拌，使沉淀生成完全，过滤取滤渣，干燥得中间体化合物5；

5）化合物4的制备：取体积百分数为90～95%的乙醇溶液，加入还原铁粉，混匀，搅拌下加入稀盐酸调节pH值为0.5～5，50～150℃加热10～40min分钟后，加入化合物5，使化合物5的浓度为0.5～2.5mol/L，微波加热至50～140℃反应完全后，调节pH至8～9，然后纯化产物得中间体化合物4；其中还原铁粉的摩尔量为化合物5的1～10倍；

6）化合物3的制备：取化合物4溶于无水乙醇，使化合物4的浓度为0.08～0.8mol/L，再加入异硫氰酸酯和三乙胺，混匀，微波加热至50～140℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物3；其中，异硫氰酸酯、三乙胺的摩尔量为化合物4的1～10倍、1～10倍；

7）化合物2的制备：取化合物3溶于甲醇，使化合物3的浓度为0.01～0.3mol/L，滴加碘乙烷，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物2；其中碘乙烷的摩尔量为化合物3的1～20倍；

8）化合物1的制备：取化合物2溶于乙醇中，使化合物2的浓度为0.01～0.3mol/L，加入权利要求1中所述的R₃R₄NH，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化即得目标化合物1，即西地那非衍生物；其中R₃R₄NH的摩尔量为化合物2的1～10倍。