[发明专利]一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺技术领域。

背景技术

厄他培南钠为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，化学名称为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下：

专利申请文件WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐，这种无定型物质不稳定，容易变色且纯度低。

专利申请文件WO2003026572公开了厄他培南单钠盐A型及B型结晶，A型结晶的制备方法是先将部分正丙醇加入厄他培南单钠盐水溶液中，冷却至-5℃，用酸调节pH至5-6，随后加入0.5～3倍量甲醇（相对水的体积）和0.5～3倍量正丙醇结晶。B型结晶的制备方法是将A型结晶用含有5～25%水分的异丙醇洗涤而得。

专利文献CN100387599C公开了厄他培南单钠盐C型结晶，制备方法是用含水乙酸甲酯洗涤A型或B型晶体。

专利申请文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶，制备方法将厄他培南单钠盐溶解在水与甲醇的混合溶液中，再向混合溶液中加入正丙醇，在0℃以下进行搅拌析出固体，固体用丙酮进行洗涤真空干燥后得到厄他培南单钠盐D型结晶。

已报道的厄他培南单钠盐A、B、C、D四种晶型中均含有残留的有机溶剂，其中晶型A、B、C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准，但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定性问题。D晶型缺点为结晶性能差，颗粒较小，抽滤困难。

CN102363617开发了一种新的晶型及其制备方法，该晶型的制备为在0～5℃将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶液水中，冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH至5～6，在加入活性炭脱色、过滤，加入甲醇，冷却至0～40℃，滴加正丙醇，搅拌析晶，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，溶剂选自丙酮、乙酸乙酯等，该晶型与已有技术相比，具有残留溶剂低及稳定性好的优点。但是该制备工艺需要加入在低温下活性炭脱色步骤，活性炭颗粒度小，会延长过滤时间，长时间的过滤会导致晶型吸潮和厄他培南的降解，从而影响会对晶型的稳定性产生影响。

鉴于厄他培南单钠盐良好的药用前景，有必要开发新的晶型形式。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的厄他培南单钠盐晶型形式及其制备方法，为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种厄他培南单钠盐晶型，在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,10.99±0.1°,12.99±0.1°处有特征峰。

进一步的，厄他培南单钠盐晶型在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,8.94±0.1°,9.59±0.1°,10.99±0.1°,11.79±0.1°,12.11±0.1°,12.99±0.1°,15.32±0.1°,19.10±0.1°处有特征峰。

更进一步的，所述的厄他培南单钠盐晶型具有图1所述的X-射线粉末衍射图谱。

厄他培南单钠盐晶型的X-射线粉末衍射特征峰列于表1：