[发明专利]生物碱类化合物在制抗肠道病毒及乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于海洋天然产物领域，具体涉及生物碱类化合物在制抗肠道病毒及乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。 

背景技术：

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是由肠道病毒感染引起的常见的传染病，见于全球各地，此病多发生于5岁以内儿童，能引起手掌、脚掌、口腔黏膜处发生疱疹，起病时多有发热，伴有咽部疼痛。一般预后良好，少数病例可累及中枢神经系统，引发心肌炎、无菌性脑膜炎、神经源性肺水肿等严重并发症甚至死亡。此病传染性很强，主要通过粪-口途径以及呼吸道飞沫传播，或经接触患者皮肤、黏膜的疱疹液而感染。全球自20世纪70年代发现肠道病毒(EV71)起，先后有3次大范围的由EV71感染所致的HFMD大流行，特别是1998年台湾地区的大流行，共监测到129106例病例，重症405例，死亡78例。 

同时，老年性痴呆病是一种神经退化性的疾病，严重危害老年人的健康和生活质量，患病后会使病人逐渐丧失学习和记忆能力，产生严重的生活自理障碍并导致死亡。阿尔茨海默病或称老年性痴呆病(Alzheimer’s Disease,AD)是老年性痴呆病的一种主要类型，约有50%属于该类型。AD的发病机理复杂，其病因之一是与乙酰胆碱(Ach)、兴奋性氨基酸等多种神经递质紊乱有关，其中胆碱能系统功能缺陷尤为突出。大量的研究结果表明，通过增强胆碱能系统功能，提高患者脑神经组织中的乙酰胆碱的含量，从而达到改善AD患者的临床症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)被认为是至今治疗老年痴呆最有效的药物。 

天然产物及其活性衍生物在药物开发过程中仍然具有不可替代的作用。海洋真菌能产生 多种多样具有不同生理活性的代谢产物，如抗肿瘤、抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗虫、酶抑制剂等生物活性。从海洋真菌中寻找活性化合物已经成为天然药物研发的一个热点。 

发明内容：

本发明的第一个目的是提供生物碱类化合物在制抗肠道病毒或乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。 

所述的生物碱类化合物，其结构如式（Ⅰ）： 

式（Ⅰ）中，化合物1：R=X；化合物2：R=Y；化合物3：R=Z。 

通过对式（Ⅰ）中的化合物1，化合物2和化合物3的抗病毒活性评价，发现化合物1对肠道病毒(EV71)具有很强的抑制作用(IC₅₀:0.86μM),与阳性药Ribavirin活性相当(IC₅₀:0.60μM)，可以做为抗人肠道病毒(EV71)药物的先导化合物。通过对化合物1，化合物2和化合物3的抗乙酰胆碱酯酶活性评价，发现化合物1，化合物2和化合物3对乙酰胆碱酯酶都具有抑制作用(IC₅₀均<60μM)，尤其是化合物2对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制作用(IC₅₀:0.81μM),与阳性药Tacrine活性相当(IC₅₀:0.48μM)，可以做为乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的先导化合物。 

因此，本发明的第一个目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它们的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。 

本发明的第二个目的是提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成份的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。 

本发明的第三个目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或其盐在制备抗人肠道病毒(EV71)药物中的应用。 

本发明的第四个目的是提供一种抗人肠道病毒药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成分的如式（Ⅰ）所示的化合物1或其盐。 

本发明的如式（Ⅰ）所示的化合物1、化合物2和化合物3具有抗乙酰胆碱酯酶活性，化合物1还具有抗人肠道病毒(EV71)活性，可用于开发抗病毒药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，因此本发明为开发新的抗病毒药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。 

本发明的节菱孢Arthrinium sp.ZSDS1-F3于2013年12月20日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院，中科院微生物研究所，邮编：100101，保藏号为：CGMCC No.8652。 

附图说明：

图1：化合物1主要HMBC和NOESY信息；