[发明专利]一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用。

背景技术

信号转导和转录激活因子（Signal Transducers and Activators of Transcription, STATs）家族为一类分子量为79-113kDa的胞浆蛋白，广泛表达于机体不同类型的细胞和组织中，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理功能的调控，并与炎症、肿瘤和免疫反应病理生理功能关系密切。这类STATs家族蛋白作为双功能胞浆蛋白既具信号传导功能又有转录活化功能，可与不同的细胞因子受体结合，将胞外信号传递至细胞核内，并在核内与特异性的DNA启动子序列结合从而引发相应靶基因的转录。到目前为止，已发现的STATs成员有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。

作为STATs家族重要成员之一，STAT3在促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进侵袭转移及免疫逃逸中发挥着重要作用，因而备受研究人员关注。越来越多的研究结果显示，STAT3蛋白的激活在正常生理条件下受到严格控制，但在几乎所有的实体瘤和血液性肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等）的细胞中均可发现该蛋白过度激活并且高水平表达。因此，STAT3信号通道作为开发抗肿瘤药物的一个新的作用靶点成为近几年研究的热点。

从1994发现STAT3到如今，已有大量关于STAT3的抑制剂及抗肿瘤活性的研究报道，其中包括多肽或类肽化合物和小分子非肽类化合物，目前只有极少数小分子非肽类化合物进入I期/II期临床试验，至今还没有批准上市的药物。其中阻碍有效的STAT3小分子抑制剂进入临床的一个主要因素是成药性差，例如多肽或类肽化合物的物理化学性质差（如水溶性差）、生物化学性质（例如抗肿瘤活性不高）不理想；小分子非肽类化合物的药代动力学性质不好、容易产生不良反应或毒副作用大；进入I期/II期临床试验的几类小分子非肽类化合物如OPB-31121具有较高的cLogP值和分子量，影响其进一步临床开发。因此，积极寻找具有高抗癌活性、低毒且成药性好的新型STAT3抑制剂对于癌症治疗有着极为重要的意义。本发明具有的突出优点包括：本发明的STAT3抑制剂是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的小分子STAT3选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，制备方法简单，种类多，产品纯度高，得率高，实用性强。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种STAT3抑制剂是具有通式I所示的化合物                                               ，其中R¹为5-氯-2-羟基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R²为氢、C1-C6的直链或支链烷基。

一种制备如上所述的STAT3抑制剂的方法包括以下步骤：

（1）6-硝基吲哚和碘代烷基反应得到，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基，再经还原反应得到，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基；

（2）将，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基，和酸反应得到，或，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基；

（3）将，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基，与6-溴吡啶2-甲醛在乙酸铵的催化下得到，R¹为氢、C1-C6的直链或支链烷基。

所述的STAT3抑制剂用于制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌的药物。

本发明的显著优点在于：本发明的靶向STAT3的小分子化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。

具体实施方式