[发明专利]一种蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 

背景技术

DLK(Dual Leucine zipper Kinase)是双亮氨酸拉链激酶, 又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的, 含有1个催化结构域, 2个亮氨酸拉链基序及N端与C端Gly/Pro-rich的结构域, 可以在Ser、Thr处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。 

本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。 

发明内容

本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。 

    本发明的技术方案如下： 

一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：

其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，苄基；R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。

本发明具体制备了下述2个化合物： 

 

化合物（A）；

 

化合物（B）；

本发明所述化合物的合成路线如下：

其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，苄基；R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。

本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 

本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。 

本发明人研究发现：此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。 

  

附图说明

图1：化合物（A）的核磁图谱。 

图2：化合物（B）的核磁图谱。 

  

具体实施方式

制备实施例

制备实施例1（化合物A即化合物A6的制备）

化合物A1和a1，K₂CO₃, CH₃COCH₃ 回流生成化合物A2，将A2与a2，a3一同置于蒸馏烧瓶中在三乙胺，乙醇中回流生成化合物A3，化合物A3在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温反应12小时生成化合物A4，化合物A4在氢硼化钠催化下，乙醇溶液中常温生成化合物A5，化合物A5与a4在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑催化下生成A6。

    制备实施例2（化合物B即化合物B6的制备） 

化合物B1和b1，K₂CO₃, CH₃COCH₃ 回流生成化合物B2，将B2与b2，b3一同置于蒸馏烧瓶中在三乙胺，乙醇中回流生成化合物B3，化合物B3在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温反应12小时生成化合物B4，化合物B4在氢硼化钠催化下，乙醇溶液中常温生成化合物B5，化合物B5与b4在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑催化下生成B6。