[发明专利]抑制DJ-1二聚化的活性化合物的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一组抑制DJ-1蛋白二聚化的化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症，亦称恶性肿瘤，由控制细胞生长增值机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周边正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。不但给病人带来极大的痛苦，而且给家庭带来沉重的经济与精神负担。

DJ-1是由日本学者Hiroyoshi于1997年发现的一种蛋白（Daisuke Nagakubo, et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 213, 509-513）。他们从NIH3T3细胞中分离得到了新的cDNA，通过逆转录得到DJ-1。它是一个由189个氨基酸组成二聚体。每个单体二级结构由8个α螺旋，11个β折叠和1个β发夹结构组成。二聚体依靠8对氢键和大量的van der Wall’s形成（K.Honbon, Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(33), 31380-31384）。该蛋白能够促进细胞周期的转化，并且与H-Ras通路相关，最初被认定为癌基因产物。在体内，DJ-1需要与PIASxα和DJBP等蛋白结合，保持活性（Q. Huai, et al, FEBS letters, 2003, 549, 171-175）。研究发现，DJ-1与氧化应激关系密切。其中，Cys106残基对刺激的敏感性最高，是活性的主要位点（T. Kinumi, et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, 317(3), 722-728）。当DJ-1结构中L166p发生突变，会造成蛋白的降解，失去功能，使得ROS大量蓄积，引起相关疾病，例如，帕金森病和阿尔茨海默病（X, Tao, L, Tong. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(33): 31372-31379）。最近，发现DJ-1的过量表达与肿瘤发生有关（H. Ren, et al, Cancer Letter, 2010, 297(1), 101-108）。在卵巢癌细胞中，检测到了DJ-1高表达，并且DJ-1的过表达使得肿瘤生长抑制因子磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）的表达量下降（B. Davidson, et al, Human Pathology, 2008, 39(1), 87-95）；在乳腺癌细胞中，DJ-1不但抑制PTEN的表达量，而且促进丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（PKB/AKT）通路的磷酸化。另外，在肺癌细胞等其它癌症细胞中，都检测到了DJ-1的高表达。最近研究表明，DJ-1的高表达，能够降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性（H. Ren, et al, Cancer Letter, 2010, 297(1), 101-108）。

目前，临床上用于治疗癌症的药物很多作用于与肿瘤细胞增殖相关的激酶和蛋白。例如，紫杉醇（taxol），作用于微管蛋白；吉非替尼（gefitinib）和埃罗替尼（erlotinib），抑制与肿瘤增殖相关的激酶活性。但是，由于肿瘤细胞易发生突变，产生耐药性，造成药物对突变的肿瘤细胞失去活性。DJ-1与肿瘤的发生和发展有着密切关联，但是，目前仍然没有针对抑制该蛋白活性的化合物或者相关药物报道。因此，开发针对DJ-1的结构新颖的抗肿瘤化合物具有重要的意义。