[发明专利]一种他喷他多的合成方法

权利要求书

1.一种他喷他多的合成方法，包括如下步骤：

以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；

酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物；

手性产物还原去保护后得到手性醇；

手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其包括如下合成路线：

其中R基包括甲基、乙基、苄基或乙酰基。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述手性辅基为(1R,2R)-伪麻黄素。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述间位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、苄基或乙酰基。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述亲核试剂包括乙基锂，乙基溴化镁和乙基氯化镁中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述亲电试剂包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基锂和甲基对甲苯磺酸酯中的一种或几种的组合。

7.一种权利要求1或2所述的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，以间甲氧基肉桂酸为起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，搅拌后加入(1R,2R)-伪麻黄素，反应得到化合物B，其中R为甲基；

步骤二，将化合物B和氯化锂溶于四氢呋喃中，液氮冷却，滴加乙基锂，搅拌后，慢慢滴加碘甲烷，反应得到化合物C，其中R为甲基；

步骤三，将化合物C溶于醋酸中，加热回流，浓缩，得到油状物，将该油状物溶于四氢呋喃，慢慢滴加锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液，加热回流，反应得到化合物D，其中R为甲基；

步骤四，将化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，搅拌，加入二甲胺盐酸盐，反应得化合物E，其中R为甲基；

步骤五，将化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反应，产物溶于乙酸乙酯，滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即盐酸他喷他多。

8.根据权利要求7所述的合成方法，该方法还包括淬灭反应、提纯的步骤。

9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：

步骤一中，反应物用量以体积计，间甲氧基肉桂酸：二氯甲烷：三乙胺：特戊酰氯：(1R,2R)-伪麻黄素=1：10：3：1：1；

步骤二中，反应物用量以体积计，化合物B：氯化锂：四氢呋喃：乙基锂：碘甲烷=1：5：10：2：3；

步骤三中，反应物用量以体积计，化合物C：醋酸：四氢呋喃：锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液=1：10：15：3；

步骤四中，反应物用量以体积计，化合物D：三乙胺：二氯甲烷：甲基磺酰氯：二甲胺盐酸盐=1：4：20：1.2：1.5；

步骤五中，反应物用量以体积计，化合物E：蛋氨酸：甲基磺酸：乙酸乙酯：4M盐酸乙酸乙酯溶液=1：2：5：10：2。