[发明专利]不对称催化合成(S)-萘普生的新方法

说明书

技术领域

 

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-萘普生的方法。 

背景技术

萘普生是一种芳基丙酸类非甾体抗炎药物，临床应用十分广泛,主要用于治疗慢性关节炎、变形性关节炎、急性上呼吸道炎等。萘普生的结构中有一个手性碳原子，有一对对映异构体，分别具有不同的生物活性。研究表明，(S)-萘普生(式1)的镇痛作用是(R)-异构体的28倍（Shen,T.Y.Angew.Chem,Int.Ed.Engl.1972,11(6),460–472.Roszkowski,A.P.;Rooks,W.H.;Tomolonis,A.J.;Miller,L.M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1971,179(1),114–123.）。因此，(S)-萘普生是其活性成分。目前获得(S)-萘普生主要有外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。 

式1 

(1)外消旋体拆分法主要包括二-9-菲基甲醇对外消旋萘普生的动力学拆分（Nakata,K.;Onda,Y.-s.,Ono,K,;Shiina,I.Tetrahedron Lett.2010,51(43),5666–5669.），以及二-α-萘基甲醇对外消旋萘普生的动力学拆分（Shiina,I.;Nakata,K;Ono,K.;Onda,Y.-s.;Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.） 

(2)手性诱导法主要是酒石酸作为手性助剂的不对称溴代反应（Castaldi,G.;Cavicchioli,S.;Giordano,C.;Uggeri,F.J.Org.Chem.1987,52(14),3018–3027.）。 

(3)酶催化法的研究主要包括酶催化二醇的不对称酰基化反应（Bando,T.;Namba,Y.;Shishido,K.Tetrahedron:Asymmetry1997,8(13),2159–2165.），以及酶催化萘普生酯的不对称水解反应（Mori,S.;Yumoto,H.;Matsumi,R.;Nishigaki,T.;Ebara,Y.;Ueji,S.-I.Tetrahedron:Asymmetry2005,16(22),3698–3702.） 

(4)不对称催化法主要包括铂催化的烯烃的不对称氢甲酰化反应（Parrinello,G.;Stille,J.K.;J.Am.Chem.Soc.1987,109(23),7122–7127.），钯催化的烯烃的不对称氢羧化反应（Alper,H.;Hamel,N.J.Am.Chem.Soc.1990,112(7),2803–2804.），钯催化的烯烃的不对称二羟基化 反应（Griesbach,R.C.;Hamon,D.P.G.;Kennedy,R.J.Tetrahedron:Asymmetry1997,8(4),507–510.），钌催化的烯烃的不对称氢化反应（Fan,Q.-h.;Ren,C.-y.;Yeung,C.-h.;Hu,W.-h.;Chan,A.S.C.J.Am.Chem.Soc.1999,121(32),7407–7408.Pai,C.-C.;Lin,C.-W.;Lin,C.-C.;Chen,C.-C.;Chan,A.S.C.;Wong,W.T.J.Am.Chem.Soc.2000,122(46),11513–11514.Qiu,L.;Wu,J.;Chan,S.;Au-Yeung,T.T.L.;Ji,J.-X.;Guo,R.;Pai,C.-C.;Zhou,Z.;Li,X.;Fan Q.-H.;Chan,A.S.C.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A2004,101(16),5815–5820.），铑催化的烯烃的不对称硼氢化反应（Crudden,C.M.;Hleba,Y.B.;Chen,A.C.J.Am.Chem.Soc.2004,126(30),9200–9201.），钯催化的酯的不对称芳基化反应（Huang,Z.;Liu,Z.;Zhou,J.S.J.Am.Chem.Soc.2011,133(40),15882–15885.），以及镍催化的烯烃的不对称烷基化反应（Smith,C.R.;RajanBabu,T.V.J.Org.Chem.2009,74(8),3066–3072.）。