[发明专利]N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和降血脂的应用。

背景技术

高血脂症是动脉粥样硬化（AS）的首要危险因素。AS所致的心血管疾病是当前危及人类健康和生命的主要疾病之一。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。这类病在全世界已成为危害人类健康的“头号杀手”。国内外冠心病的发病率、死亡率近几十年迅速上升，在我国高血脂症相关患者已达2亿左右人群；全世界每年7000万人死于高血脂引起的相关疾病。美国心肺血研究院进行7年的冠心病防治研究证实，降血脂药的应用可减少心脏病死亡率24%，减少非致死性心脏病发作率19%。降血脂药能延缓或减轻AS病变的发展，并促进其消退。为提高我国对高血脂症和心脑血管病的预防、治疗能力，研究开发新的降脂药用化合物和新药已成为我国医药科技工作者的重要目标。

国内外常用化学降脂药有以下几种：1.他汀类；2.贝特类；3.烟酸类；4.胆酸螯合(树脂类)剂；5.多烯类；等。国外降血脂药研究主要方向：1.研究新型胆固醇吸收抑制剂，代表药物为依泽替麦(Ezetimibe,Zetia)；2.研究胆固醇酯酰基转移酶(ACAT)抑制剂，本类药物开辟了高胆固醇血症治疗机制。3.研究新剂型和复方联合用药。其中有：洛伐他汀控释片、缓释烟酸制剂Nispan、非诺贝特微粒化胶囊、贝特类与他汀类的联用等等。化学药物研究方面在不断开发具有新作用机制降血脂药的同时，各种能减轻药物不良反应、增强疗效的新剂型和复方制剂也相继应用于临床，取得了良好的治疗效果。

2002年开始，博日吉汗格日勒图、金桩、赵睿国、包兰兰、吴勇、麻春杰、韩景芬等，对胡椒科植物荜茇乙醇提取物及其衍生物做了大量的研究工作，首次分离出足量的胡椒基酰胺天然物质：荜茇宁（Piperlonguminine）,C₁₆H₁₉NO₃，并对其进行了大量的研究。先后进行的研究有：荜茇宁有效成分研究（金桩、博格日勒图，《2004年全国生化与生物技术药物学术年会》，“降血脂蒙药筚拨有效成分的研究”，04.9.12-19，北海。）；荜茇宁对高脂血症大鼠血脂代谢及其相关基因表达的影响的研究（荜茇宁对高脂血症大鼠血脂代谢及其相关基因表达的影响，中草药，2008年2月，麻春杰,博格日勒图）及其作用机理（Hypolipidemic effects of a new piperine derivative GB-N from Piper longum in high-fat diet-fed rats,Pharmaceutical Biology,2012 Aug;50(8):962-7.）及药代动力学研究等。荜茇宁的化学结构式如下：

通过参考以前的研究发现荜茇宁有较好的降血脂效果。但由于荜茇宁为非水溶性有机物，因此它作为药物具有一定的局限性，另外通过以往的研究推测胡椒基具有很好的降血脂作用，因此发明人设想合成出一种既含有胡椒基又易溶于水的化合物，将其应用为药物，与荜茇宁、辛伐他汀对比试验观察其药效，以便得到更好地药用化合物。

发明内容

发明人经大量实验研究发现了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物，该化合物既有胡椒基作为疏水基团，又带有亲水基团，其药学上可接受酸的盐易溶于水，适合作为药物；此外，本发明人还发现该化合物具有优异的降血脂作用。

本发明的目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐。

本发明的第二个目的是提供包含N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药用组合物或保健食品。

本发明的第三个目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺或其药学上可接受酸的盐的降血脂应用。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐，如下式I所示的化合物