[发明专利]一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法

权利要求书

1.一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其特征在于：其包括以下步骤：

1）7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时，对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；

2）调节反应液的PH值至4-6，加入有机溶剂萃取，萃取时搅拌10-30min，静置后形成分层；

所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3：1；

3）收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液；

所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

4）向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；

所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20：1；

5）合并步骤3）和步骤4）收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；

所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

6）将步骤5）所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25℃，搅拌速度为100-250转/分钟；

7）过滤除去步骤6）结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30℃条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体；

所述结晶溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20-53:1。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于：所述步骤2）和步骤4）中萃取所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮、正已烷中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于：所述步骤6）中结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于：所述步骤6）在加入结晶溶剂结晶前，先对步骤5）所得滤液进行浓缩，浓缩采用旋转蒸发器进行减压浓缩。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于：所述步骤1）中检测反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量采用高效液相色谱法。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于：所述步骤6）中搅拌结晶具体包括以下步骤：

1）将步骤5）得到的滤液转移至三颈瓶内，控制温度20－25℃，搅拌速度250转/分钟，滴加结晶溶剂总量的15%-17%,滴加时间为90-120分钟，搅拌结晶；这时三颈瓶内的滤液出现浑浊，将滤液温度降至15-20℃，搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶30-90分钟；

2）然后将搅拌速度升至250转/分钟，温度保持在15-20℃，滴加结晶溶剂总量的30%-35%，滴加时间为90-120分钟，继续搅拌结晶；将搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶25-35分钟，此时料液中有大量的晶体颗粒；

3）将搅拌速度调至200转/分钟，温度继续保持在15-20℃，滴加结晶溶剂总量的48%-52%，滴加时间60－90分钟，继续搅拌结晶；将料液的温度降至5℃以下，停止滴加结晶溶剂，停止搅拌，养晶2-3小时，得到头孢替坦酸湿晶。