[发明专利]聚乙二醇修饰的血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂多肽及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于预防和治疗类风湿性关节炎的血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂。

背景技术：

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是临床最常见的炎性关节病和主要致残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%，RA的发病在我国约为0.4%。RA可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁，性别与RA发病关系密切，男女之比约1:3。

新生血管生成，在正常生理条件下，受到高度调节，在生殖、胚胎发育、组织修复和创伤愈合中是必不可少的过程。血管生成在多种病理条件下也发生，例如RA。RA的病理过程中，血管新生是一种标志性的组织学改变，新生血管形成伴随滑膜增生和炎细胞浸润，是RA中血管翳形成及关节破坏的基础。原来应该没有血管存在的关节软骨因某种异常变化，而形成新的血管，使得软骨受到侵蚀，造成关节变形或疼痛。新生血管引起类风湿关节炎患者滑膜组织发生异常变化，正常人的关节滑膜内层仅 1-2层细胞组成，而RA患者的滑膜内层通常有4-10层细胞(有时甚至超过20层)。这些细胞不仅在数量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态，它们可以分泌大量的细胞因子、信号分子和蛋白酶，加速关节破坏的进程。

血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）亦称含激酶插入域的受体(KDR), 属于受体酪氨酸激酶超家族。VEGFR2在新生血管生成过程中起着主要的作用。 其配体VEGF通过刺激细胞表面VEGFR2活化内皮细胞，发生生化信号的复杂级联与细胞外基质组分和可溶性因子相互作用，导致腔管形成并且分化成成熟的血管。另外，这些被活化的细胞经过细胞增殖过程，来提高细胞粘附分子的表达，增加蛋白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。

Val-Cys-Cys-Ser-Thr–Arg-Glu是一个全新的序列，前期的研究表明，该多肽经反复体内外活性评价证实具有较好的抗类风湿关节炎效果，能够显著抑制血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶活性。然而上述多肽的半衰期短，拟用临床人的给药是每天静脉滴注，这给患者带来了一定的痛苦。

文献报道中，对分子结构进行修饰或改造是解决半衰期较短、需连续给药问题的常用方法，其中以化学修饰应用最为广泛，常用的化学修饰剂有聚乙二醇(polye thylene glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有无毒、无免疫原性、水溶性好的特点，被美国食品与药物管理局(FDA)认可作为药品的辅助原料和修饰剂。蛋白质类药物经PEG修饰后，分子量增加，肾小球的滤过率减少，PEG的屏障作用保护了蛋白质不易被蛋白水解酶水解，同时减少了中和抗体的产生，这些均有助于蛋白质类药物生物半衰期的延长。目前已有多种PEG修饰的蛋白质类药物上市销售。但PEG修饰同时也可能影响蛋白质的生物学活性，其影响大小与修饰剂、修饰条件及蛋白质本身的性质有关。对于具体的蛋白质，其最佳修饰需通过制备PEG修饰的蛋白质及生物活性研究来决定。合成小分子多肽的PEG修饰研究起步较晚，但已引起不少研究者的关注。

发明内容：

本发明目的是针对设计一种血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂，可以用于治疗RA。

本发明技术方案是提供一种聚乙二醇修饰的血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂,其序列为mPEG-SC_10k -Val-Cys-Cys-Ser-Thr–Arg-Glu，及在治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

本发明的原理在于血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂与VEGFR2结合，抑制VEGFR2产生生理或病理的效应，起到抑制血管内皮细胞增殖，迁移，血管腔管形成，以及相关细胞因子分泌，从而起到治疗类风湿关节炎的作用。 

有益结果：

本发明中的聚乙二醇修饰的血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂序列mPEG-SC10k-Val-Cys-Cys-Ser-Thr–Arg-Glu，可以靶向抑制血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶, 抑制VEGFR2产生的生理或病理的效应，达到治疗类风湿性关节炎的效果。