[发明专利]一种阿齐沙坦微粉化方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种阿齐沙坦微粉化方法。

背景技术：

阿齐沙坦，化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，其结构如式Ⅳ所示，由日本武田制药公司（Takeda）研发，于2012年在日本上市，有20mg、40mg两种规格。作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂用于治疗高血压症，具有广阔的市场前景。

阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中几乎不溶，对于此类难溶性药物，药物溶出成为限制其吸收及生物利用度的关键因素。根据Noyes-Whimey方程，减小药物颗粒粒径，增加其比表面积和润湿性，从而达到促进颗粒的快速溶解的目的，因此，微粉化技术成为解决难溶性药物溶出度问题的重要途径。

在对药物进行微粉化操作过程中，用高速机械剪切粉碎机对药物进行粉碎是常用手段，也最为廉价，本发明人发现在用高速机械剪切粉碎机对阿齐沙坦原料进行微粉化粉碎，得到的阿齐沙坦微粉和没有粉碎前的阿齐沙坦原料相比，多出了三个新的杂质，杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ，对这三个杂质进行定性，其结构如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ所示。

这些杂质属于未知杂质，属于新的化合物，本发明对此进行了结构确认，其光谱数据分别如下：

（1）杂质Ⅰ（去乙基杂质），如式Ⅰ所示，在高温、酸性或机械剪切粉碎过程产生或增加；¹H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ5.432(2H,s),7.039～7.684(11H,m),11.412(1H,s),12.404(1H,s),13.137(1H,s)。

（2）杂质Ⅱ（乙酯杂质），如式Ⅱ所示，在机械剪切粉碎过程产生，并随着剪切时间延长而增加；¹H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.139～1.174(3H,t,J=7.2),1.377～1.412(3H,t,6.8),4.154～4.207(2H,q,7.2),4.576～4.629(2H,q,J=6.8),5.551(2H,s),6.960～7.705(11H,m)。

（3）杂质Ⅲ（N-乙基杂质），如式Ⅲ所示，在机械剪切粉碎过程产生，并随着剪切时间延长而增加。¹H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ0.565～0.601(3H,t,J=7.2),1.161～1.197(3H,t,J=7.2),1.354～1.389(3H,t,J=6.8),2.928～2.982(2H,q,J=7.2),4.159～4.212(2H,q,7.2),4.558～4.611(2H,q,6.8),5.555(2H,s),6.995～7.757(11H,m)。

通过制备液相分离得到三个杂质的样品，并进行了核磁结构确证，得到杂质的结构信息；相关核磁图谱见附图1-3。

分析其来源，可能和高速机械剪切粉碎过程中产生的热量有关，为此，本发明人在高速机械剪切粉碎过程中降低温度，惊奇的发现，通过降低微粉化过程中的温度能够有效控制杂质水平，同时保证阿齐沙坦的粒度符合制剂溶出要求。

发明内容：

本发明的内容涉及到阿齐沙坦微粉化方法。该方法操作简单，所用设备易得，可连续操作，杂质控制效果较好，并能够达到阿齐沙坦药物制剂中的粒度要求。

本发明所述的阿齐沙坦微粉化方法，包括以下内容：

一种阿齐沙坦微粉化方法，所述方法包括在微粉化过程中，采用超低温粉碎的方法。

本发明所述的方法，包括将阿齐沙坦与液氮混合进行微粉化的步骤。

本发明所述的方法是将阿齐沙坦与液氮混合，同步进入气引式超细粉碎机对样品进行粉碎。

优选的，本发明所述的方法包括以下步骤：启动粉碎机，将阿齐沙坦分批次从加料口处加入粉碎机，每次加入量约5g，加入一次粉碎10～15s后再次加入，同时，将液氮连续的从加料口加入粉碎机，以保证粉碎体系处于低温状态。

本发明所述的方法，所得阿齐沙坦微粉的粒度分布为D(90)＜10μm。

本发明所述的方法，所得阿齐沙坦微粉中杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ小于0.1%。

本发明提供一种阿齐沙坦微粉，其中杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ小于0.1%。

本发明还提供一种药物组合物，含有本发明所述的阿齐沙坦微粉。

由于本发明的三种杂质是本发明首次获得的，为此本发明还要求保护这三个化合物