[发明专利]一种制备4-乙炔基-2,4二甲基-1,3-二氧六环的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，是一种4-乙炔基-2,4二甲基-1,3-二氧六环的合成新方法。 

背景技术

4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物 (结构式一) 是一类重要的中间体，可用于合成黄曲霉毒素抑制剂Aflastatin A [Organic Letters, 2008, 10(9): 1811-1814.]，培南类抗生素 Carbapenams [The Journal of Organic Chemistry, 2010, 75(22): 7580-7587.] 以及维生素A [DE1056621]等。Aflastatin A可以抑制黄曲霉的生物合成而不使寄生曲霉生长，此外Aflastatin A 还具有抗菌活性和抗肿瘤活性；培南类抗生素Carbapenams 是一类结构全新的β-内酰胺类抗生素，在临床上广泛应用于治疗由未知病原体引起的重症感染；而维生素A能维持人体正常视觉功能，促进骨骼的正常生长发育和抑制肿瘤生长等重要作用。因此，研究4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的合成方法具有实际应用价值。 

           

结构式一

现有合成4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的方法如下：

    1. 通过乙烯基乙炔与甲醛进行加成得到目标物[DE1056621] & [Zhurnal Obshchei Khimii, 33(12), 3795-8; 1963]，其合成方法如反应式一：     

     

反应式一

    用这种方法制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物，所用原料乙烯基乙炔为有毒气体，在储存和运输过程中易燃易爆，因此，该方法不是制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的好方法。

2. 2008年，Omar Robles等介绍了以硅醚保护的烯炔醇为原料，双键依次经氧化和还原反应得到醇，然后再与丙酮缩二甲醇缩合得到目标物[Organic Letters, 2008, 10(9): 1811-1814.]，其合成路线如反应式二： 

     

反应式二

    用这种方法制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物，原料烯炔醇不易制备，合成路线也太长，需要五步反应，而且在氧化过程中需要昂贵的氧化剂OsO₄，因此，也不是制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的好方法。

3.2010年，Mames,Adam等介绍了以苹果酸单甲酯为原料，分别经羧基还原和缩合得到六元环羧酸甲酯，最后与(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯反应得到目标物[The Journal of Organic Chemistry,2010,75(22):7580-7587.]，其合成路线如反应式三： 

用这种方法制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物，反应复杂，需要用到昂贵的原料和试剂，而且第一步使用的硼烷二甲硫醚毒性很大，刺激性很强。因此，该方法也不是制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的好方法。 

综上所述，目前制备4-乙炔基-2,4二取代-1,3-二氧六环类化合物的方法都不是较佳的方法。 

发明内容

本发明的目的在于公开一种合成4-乙炔基-2,4二甲基-1,3-二氧六环的方法，此方法的目标物4-乙炔基-2,4二甲基-1,3-二氧六环可用于合成具有抗菌、抗肿瘤活性的物质和维生素A。 

本发明设计了一种制备4-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-二氧六环的合成路线：以4-(1-乙氧乙氧基)-2-丁酮为原料，经乙炔基格式试剂加成，然后再经HCl (g) 环合得到4-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-二氧六环，合成路线如反应式四： 

   

反应式四

本发明制备4-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-二氧六环的合成方法是：

    第一步   中间体一的制备：