[发明专利]一种与人类胎儿生长受限发生相关的血清微小核糖核酸标志物及其应用

说明书

发明领域

本发明属于基因工程及临床医学领域，涉及与人类胎儿生长受限发生相关的血清微小核糖核酸（microRNA，miRNA）标志物及其应用。

背景技术

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是指胎儿出生体重低于同孕龄平均体重的两个标准差，或低于同龄正常体重的第10百分位数。FGR是围生期的重要并发症，居围生儿死亡原因第2位，其围生儿死亡率为正常儿的6-10倍，在死亡中约占围生儿的30%，产时宫内缺氧围生儿中50%为FGR，据统计我国的发病率平均为6.39%。FGR会引起新生儿呼吸困难、红细胞增多症、低血糖、脑室出血、低温等并发症。FGR不仅直接影响胎儿的发育，远期也影响儿童期及青春期的体能与智能发育，以及增加成人对冠心病、2型糖尿病、高血压等心血管疾病和代谢性疾病的易感性。

FGR的病因迄今尚未完全阐明，其发生与孕妇、胎儿因素、胎盘、环境等多方面的因素密切相关。明确FGR的病因对早期诊断和治疗有重要的作用。30%～40%的FGR发生于孕母有各种疾患及妊娠合并症者，如子痫前期、妊娠合并高血压或高血压合并妊娠、妊娠期糖尿病等，此外母体血管疾病和血栓形成会导致子宫胎盘灌注不足而引起胎儿生长受限。10%由于多胎，多胎加重了子宫胎盘动脉的压力。10%由于胎儿问题——感染或畸形，约有40%发生于正常妊娠，其发病原因迄今仍未阐明，称为“特发性胎儿生长受限”。

有时即便孕妇和胎儿均无异常因素，胎盘及其附属物的变化亦可导致FGR。胎盘滋养细胞参与激活代谢、产生激素、吸收营养和排除代谢废物等，广泛的证据表明在FGR的发生中胎盘功能不足。导致胎儿生长受限的最主要最直接的原因是胎盘发育异常及循环功能障碍，造成胎儿营养物质供给和利用障碍。研究发现不同的胎盘因素参与疾病的发生，如解剖、血管、染色体和/或形态异常等。FGR组与正常对照组相比，胎盘绒毛数目、绒毛血管数目、胎盘体重和胎儿-胎盘重量比均明显下降。增厚的绒毛滋养细胞基底膜、绒毛梗死的发病率、血栓形成和血肿的存在和发生在FGR组中较常见。子宫-胎盘血管、胎儿-胎盘血管重构异常也发生于FGR。绒毛血管的生成障碍导致胎儿与母体间血运减少、营养物质的输送能力下降。同时绒毛间隙纤维素沉积可导致绒毛间血流减少，合体滋养细胞微绒毛膜表面的Na(+)/K(+)ATPase活性明显降低，导致Na(+)-偶联的转运功能削弱，母胎间的交换面积和效率均降低。已知许多生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）、转化生长因子β（TGFβ）、成纤维细胞生长因子（FGF）等在绒毛细胞内产生，经其受体在局部起作用，控制胎盘血管的生成、迁移、入侵等能力。此外，MMP-9是滋养层细胞分泌的有效水解酶，选择性水解子宫内膜成分及基底膜，在胎盘的植入中发挥重要作用，其分泌的减少使滋养细胞对子宫肌层的浸润和螺旋动脉的形成发生变化，限制胎盘血供，使绒毛间隙含氧量减少，造成绒毛细胞缺氧。但是FGR的病因迄今尚未完全阐明。