[发明专利]低分子岩藻聚糖硫酸酯及其对糖尿病肾病的作用

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技术领域

本发明涉及低分子岩藻聚糖硫酸酯及其对糖尿病肾病的作用，属于海洋药物领域。

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糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病（diabetes Mellitus,DM）最常见的并发症，也是导致终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）的主要原因。DN的发病机理极为复杂，DM时肾脏局部血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）表达升高，从而引发体内一系列细胞因子紊乱，促进DN的发生发展。转化生长因子β₁（transforming growth factor-beta1,TGF-β₁）被认为具有促硬化特质，是导致糖尿病肾小球硬化的主要因素。Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen,Col-Ⅳ）作为ECM（细胞外基质：extracellular matrix）的主要成分之一，是衡量ECM积聚的主要指标，在DN的发病中起着重要作用。

DN是DM最为严重的慢性并发症之一，在发达国家是肾功能衰竭最常见的原因。35％的1型DM和15～20％的2型DM患者最终会合并DN。在美国，DN己超过高血压肾硬化成为ESRD的第一大主要原因之一，是1型DM患者致死、致残的首型原因，在2型DM中仅次于大血管并发症。因此，预防和延缓DN的发生发展具有重要的临床意义。DN实质上是一种DM所引起的肾脏微血管病变，可分为糖尿病性肾小球硬化症、肾小动脉硬化症和急性或慢性肾盂肾炎，最常见的DN一般指糖尿病性肾小球硬化症。其特殊性表现为肾小球肥大，系膜区扩张，基底膜（glomerular basement membrane,GBM）增厚和肾小球－肾小管间质ECM进行性积聚，最后发展为肾小球硬化及肾小管间质纤维化。其中，肾小球硬化为DN的重要特征，其主要表现为3种：①结节性肾小球硬化，由糖蛋白、糖及脂肪的沉积形成结节，为DN所特有的病理改变；②弥漫性肾小球硬化，肾小球弥漫性PAS阳性物质沉积；③渗出性病变。

近年来，细胞因子在DN的发生、发展中的作用日益引起人们的关注，细胞因子是由活化的免疫细胞及其相关细胞产生的调节细胞生长及功能的高活性、多功能、低分子量多肽。临床和动物实验证实，细胞因子与DN的关系非常密切，其作用涉及到细胞外基质代谢、细胞增殖、细胞肥大甚至肾小球血流动力学改变。在其中，肾素－血管紧张素系统(rennin-angiotensin system,RAS)有着十分重要的作用，DM时，由于慢性高血糖症、血流动力学改变等原因使肾脏局部AngⅡ活性增高，在DM后期可刺激肾小球－肾小管基底膜胶原蛋白及肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞外基质合成增加。此外，活性增高的AngⅡ通过直接或间接诱导TGF-β₁表达，TGF-β₁是具有独特致纤维化的细胞因子，大多数组织细胞均能合成分泌，其中以肾脏表达最为丰富，主要分布在肾小管，其次为肾小球，同时肾脏也是其主要的作用靶器官，众学者认为它是肾小球硬化过程中细胞因子紊乱的核心。DM时由于高血糖、血流动力学的改变、RAS活性亢进、血脂代谢异常等造成TGF-β₁合成增加，活性升高。而增高的TGF-β₁能够抑制细胞增殖、促进肾脏组织肥大、促进ECM合成抑制其降解和调节基质受体－整合素的表达，以加强细胞－基质间的相互作用，促进DN的发生发展。此外，TGF-β₁还能够刺激肾脏局部PAI-1、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein1,MCP-1）的高表达表达，促进肾小管间质成纤维细胞的增殖、分化，导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球，ECM成分合成增多、降解减少。