[发明专利]立体选择性还原的方法

说明书

本申请要求享有2007年12月27日提交的美国申请第11/965,688号和2007年12月27日提交的美国临时申请第61/017,162号的优先权，这两篇申请都全文通过引用结合于此。

背景

多环化合物诸如甾族化合物具有广泛的用途，例如用作药剂。在含有烯酮(enone)部分的甾族化合物中，有时希望立体选择性地还原C-C双键以便优先产生β-还原的或α-还原的化合物。在其中任意一种情况下，立体选择性地还原C-C双键以便避免复杂的色谱分离纯化是有利的。

发明内容

本发明涉及还原甾族化合物的烯酮的C-C双键以产生β酮产物和α酮产物的混合物的方法，该方法是通过在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理所述甾族化合物在溶剂中的溶液或悬浮液来进行的。在一些情况下，相比于α酮产物，产生过量的β酮产物。本发明还涉及通过所述方法制备的化合物。

发明详述

在一个方面，本发明涉及还原甾族化合物的烯酮的C-C双键以产生β酮产物和α酮产物的混合物的方法，该方法包括在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理所述甾族化合物在溶剂中的溶液或悬浮液。在一些实施方式中，相比于α酮产物，产生过量的β酮产物。例如，β酮产物与α酮产物的比率可以是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1。

在一些实施方式中，所述取代的吡啶是3-取代的吡啶。合适的3-取代的吡啶的例子包括3-甲基吡啶、3-甲氧基吡啶、3-乙基吡啶、3-正丁基吡啶、3-异丁基吡啶、3-羟基吡啶、3-氨基吡啶和3-二甲氨基吡啶。在其他的实施方式中，所述取代的吡啶是4-取代的吡啶(例如，4-甲基吡啶、4-甲氧基吡啶、4-氨基吡啶或4-二甲氨基吡啶)。

在一些实施方式中，所述取代的吡啶是所述反应溶剂。在其他实施方式中，所述溶剂是除了所述取代的吡啶之外的溶剂。可以采用不干扰所述还原反应的任意溶剂，包括例如醚(例如THF)、氯化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷)和芳族化合物(例如苯、甲苯)。此外，可以使用一种或多种溶剂的混合物。当使用另一种溶剂时，取代的吡啶与总体积的v/v百分比可以是约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约99%。

合适的氢化催化剂包括非均相催化剂和均相催化剂。均相催化剂的例子包括例如基于镍的金属催化剂(例如雷内镍、硼化镍)、基于钯的催化剂(例如Pd/C)、基于铂的催化剂(例如氧化铂)、基于铑的催化剂或基于锌的催化剂(例如氧化锌)。均相催化剂的例子包括例如基于铑的金属催化剂(例如威尔金森催化剂(Wilkinson’s catalyst))、基于钌的催化剂、基于钯的催化剂、基于铂的催化剂或基于钴的催化剂。可以采用本领域中已知的用于还原烯酮的双键的任意氢化催化剂(见例如March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry))。在一些实施方式中，所述催化剂是基于钯的催化剂，例如钯碳(例如5%或10%Pd/C)、Al₂O₃负载的钯、碳负载的氢氧化钯(皮尔曼(Pearlman)催化剂)以及碳负载钯和铂(例如碳负载4%Pd/1%Pt)。合适的氢化催化剂可以得自商业来源(例如庄信万丰(Johnson Matthey)公司)。

在一些实施方式中，在大气压(即1atm.)下或接近大气压下将氢气应用于反应，例如在气球压力下。在其他实施方式中，在增加的压力(即1-5atm.或更大)下将氢气应用于反应，例如使用帕尔(Parr)振动机或类似的装置。

本发明的方法提供存在于甾族化合物中的烯酮双键的立体选择性氢化。甾族化合物通常含有稠合的四环体系核。例如，甾环体系可以包括6、6、6、5环体系(例如环戊基并[α]菲)或6、6、5、6环体系，其中，各环被记作A、B、C或D，如下所示：

甾族化合物还包括高甾类(即，其中一个或多个环含有附加的碳)和降甾类(即，其中一个或多个环含碳比原来少一个或少更多)，和它们的混合物(即其中一个或多个环含有附加的碳并且一个或多个环含有更少的碳)。一个此类例子是6、6、5、7环体系：

此外，一个或多个附加的环可以与甾体核稠合或连接。这类化合物包括具有以下通式结构的甾族生物碱：