[发明专利]干扰素调节因子9(IRF9)及其抑制剂在肝脏缺血疾病中的应用

说明书

 

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，更具体的说本发明涉及干扰素调节因子9（Interferon Regulatory Factor 9，IRF9）作为药物靶标在筛选治疗肝缺血疾病药物中的应用, 以及IRF9的抑制剂在制备治疗肝缺血疾病药物中的应用。

 

背景技术

缺血再灌注损伤是指组织缺血缺氧达到一定的时间和程度引起细胞发生病理改变，在恢复血液供应后不一定使病变的细胞恢复功能，反而在一定条件下进一步加重的现象。缺血-再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，I/R）发生机制的研究己成为移植界关注的热点。导致缺血再灌注损伤的原因很多，确切的发病机制仍不十分清楚。目前，对于肝脏缺血再灌注损伤发生机制的研究己成为移植界关注的热点。在肝脏，肝脏缺血再灌注后肝窦内皮细胞和枯否细胞(Kupffer cells)活化，释放出多种炎性因子如氧自由基、细胞因子等，引起中性粒细胞趋化，粘附聚集，变形穿过肝窦内皮并浸润至肝细胞之间，然后活化释放出多种效应介质，最终引起肝脏细胞的坏死和凋亡。现在的理论研究和临床实践都证实，在血液供应阻断30min以上就会引起各细胞器超微结构的改变和功能障碍，导致细胞不可逆的损伤乃至死亡，及时恢复血液供应被视为挽救这部分组织的重要措施。

肝脏缺血再灌注损伤可以分为两个时限，早期阶段以Kupffer细胞激活为主要特征。Kupffer细胞可以释放大量的氧自由基或超氧阴离子，可以引起肝细胞的急性损伤。在缺血再灌注损伤的第二阶段，Kupffer细胞激活以后，可以引起大量的炎症因子的释放，激活炎症反应通路，使大量的中性粒细胞在肝脏内浸润。中性粒细胞在肝脏内浸润后可以通过释放氧自由基和蛋白酶，引起严重的肝功能损害。

众多文献资料表明缺血再灌注损伤可能与下列因素有关：1．氧自由基的生成；2．钙超载；3．细胞因子的参与；4．Kupffer细胞及中性粒细胞激活；5．内皮素(Endothelin，ET)和一氧化氮(NO)浓度的失衡。总之，肝脏缺血再灌注损伤是由各种机制相互影响，综合作用的结果，进一步了解及明确其作用机制，将对临床防治肝脏缺血再灌注损伤有着重要的意义。

干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）家族现已发现有10个成员，其组成为IRF1～IRF10。现有的研究提示，IRF家族成员参与了广泛的生物学过程，主要涉及天然免疫和获得性免疫反应，调控细胞生长及生存、凋亡和增殖，参与造血，抗肿瘤形成等。IRF9 又称为P48，干扰素刺激基因因子(IFN-stimulated gene factor 3γ, ISGF3γ)。目前有IRF-9的研究主要集中在抗病毒，IRF-9 和HBV 干扰素刺激应答元件样结构域结合后，其表达迅速上调可以增强IFN-α诱导的HBV mRNA水平的显著抑制。最近有报道，小鼠在IRF9基因敲除（Knockout, KO）后，表现为增加小肠粘液和淋巴结里的T细胞及中性粒细胞数目，这提示IRF9与炎症有着密切联系。（Lohoff M等，Nature reviews Immunology. 2005;5(2):125-35; Honda K等，Nature reviews Immunology. 2006; 6(9): 644-58.）

发明内容

    为解决上述现有技术的缺陷和不足，本发明的首要目的在于提供IRF9作为药物靶标在筛选治疗肝缺血疾病药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种IRF9的抑制剂在制备治疗肝缺血疾病药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明以IRF9基因敲除小鼠和肝细胞特异性IRF9转基因小鼠为实验对象，通过肝缺血再灌注损伤模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，IRF9基因敲除小鼠肝脏坏死面积明显被抑制，而肝细胞特异性IRF9转基因小鼠的肝脏坏死面积则明显增加。这提示IRF9基因具有恶化肝功能的作用，为IRF9在研究防治肝缺血的新靶点和新策略中所发挥的作用提供了理论依据和临床基础。

    针对IRF9的上述功能，提供IRF9作为药物靶标在筛选治疗肝缺血疾病药物中的应用。

    针对IRF9的上述功能，提供IRF9的抑制剂在制备治疗肝缺血疾病药物中的应用。

    一种治疗肝缺血疾病的药物，包含IRF9。