[发明专利]一种紫杉烷类药物前体

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉烷类药物前体，具体涉及一种紫杉烷类药物前体。

背景技术

紫杉烷类药物主要包括紫杉醇和多烯紫杉醇，是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇（paclitaxel）是从太平洋红豆杉树皮中分离得到的一种四环二萜类化合物，分子式为C₄₇H₅₁O₁₄N，分子量为853.9，不溶于水。1992年美国FDA批准上市，其作用机制是与细胞微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，以对抗解聚、阻断有丝分裂，从而抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。临床研究已经证实了紫杉醇在治疗多种实体肿瘤，包括乳腺癌、晚期卵巢癌、肺癌、脑部和颈部肿瘤以及急性白血病等方面，都有显著的作用。多烯紫杉醇（docetaxel）是从欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素Ⅱ经半合成得到的，1998年获美国FDA批准上市。多烯紫杉醇的作用机理与紫杉醇相似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的很多倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症具有明显的治疗效果。

由于紫杉烷类药物的水溶性较低(约1～10μg/mL)，因此临床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分别使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨醇80(吐温80)以及助溶剂乙醇来达到溶解药物的目的。

现有上市的紫杉醇注射剂（商品名为“泰素”），以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)∶乙醇＝1∶1为溶剂，浓度为6mg/mL，临床应用时用生理盐水或右旋糖苷稀释5～20倍，一次静注3h，用药剂量为135mg/m²。聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果。

同样地，目前上市的多烯紫杉醇注射剂（商品名为“泰索帝”），采用吐温80与无水乙醇的复合溶媒制备而成，但吐温80的使用易引发病人严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物（皮质类激素和H2受体拮抗剂），在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大的风险和不便。

基于上述原因，近年来人们开发了一系列的紫杉烷类药物的衍生物或者新型制剂来克服其水溶性问题。如通过化学偶联法，在紫杉醇母核的C-2’位或者C-7位的羟基引入水溶性基团而得到水溶性较大的紫杉醇衍生物。此外，把紫杉醇导入到脂质体、胶束或者制成乳剂的方法也可以达到增溶的效果。但是目前的这些技术往往只能提高紫杉烷类药物的水溶性，药物的靶向性问题并不能得到有效的改善。通过偶联一些具备肿瘤细胞靶向性的水溶性小分子多肽来制备紫杉烷类药物的前药，不仅能够解决溶解性问题，而且能够赋予药物在体内对肿瘤细胞的靶向能力，具有非常良好的市场前景与临床应用价值。

发明内容

本发明提供了一种紫杉烷类药物前体，该紫杉烷类药物前体在紫杉烷类化合物分子中共价偶联小分子靶向肽，大大提高了药物的靶向性和水溶性。

一种紫杉烷类药物前体，所述紫杉烷类药物前体为紫杉烷类化合物的C-2’位或C-7位羟基与水溶性靶向肽通过连接桥结合形成的偶联物，所述连接桥中包含酯键、碳酸酯键、脲键和二硫键中的至少一种。

通过在C-2’位或C-7位羟基上连接水溶性靶向肽，使紫杉烷类化合物的水溶性和肿瘤靶向性大大提高，使用时只需用水溶解即可，不再需要有机助溶剂，大大降低了药物使用过程中产生的毒性。

作为优选，所述紫杉烷类药物前体为紫杉烷类化合物的C-2’位羟基与水溶性靶向肽通过连接桥结合形成的偶联物。与C-2’位相比，C-7位处的化学合成难度较大。

作为优选，所述共价键为酯键、碳酸酯键、脲键、二硫键中的至少一种。

作为优选，所述靶向肽为肝癌细胞靶向肽。作为进一步优选，所述肝癌细胞靶向肽的氨基酸序列为：SFSIIHTPILPL。偶联可发生在该氨基酸序列的N端，也可发生在C端。作为优选，在发生偶联的一端，所述靶向肽上还带有连接肽，连接肽优选由2～4个甘氨酸组成，连接肽可避免紫杉烷类化合物影响靶向肽与肿瘤细胞的结合。

本发明中，所述紫杉烷类化合物为紫杉醇或多烯紫杉醇。

作为优选，所述紫杉烷类药物前体的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：

或者，如式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示：