[发明专利]SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备治疗肝癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，特别涉及SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备治疗肝癌的药物中的应用。 

背景技术

肝癌是排名世界第五位的恶性肿瘤，主要分布亚洲和东南亚国家，发病率和死亡率居高不下，手术、放疗、化疗等传统疗法难以彻底根除，对肝癌的治疗缺乏有效的药物，究其原因是药物容易产生内在的耐药性。 

肝癌的发病机制具有复杂性的，其癌细胞的发生发展以及癌细胞的转移与细胞内的各种细胞信号传导通路以及生长因子等是密切相关的，其中细胞信号传导通路中由于存在着多个关键性基因或是信号分子，如Ras/Raf/MAPK,PI3K/AKT/mTOR,WNT/β-catenin,Hedgehog等信号通路^[58,59]。其中，Ras/Raf/MAPK,PI3K/AKT/mTOR信号通路在肝癌的发病机制中占据着重要角色。Ras/Raf/MAPK信号通路既能在肝癌中激活上游的生长因子也能活化肿瘤抑制基因，而PI3K/AKT/mTOR信号转导通路在肝癌中也起着重要作用，能够增殖和激活30-50%的肝癌细胞^[60]。小分子靶向药物多美吉，又称索拉菲尼（sorafenib），可以抑制肿瘤细胞的增殖，是一种口服的多靶点多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及肿瘤血管上的生长因子。国内外研究报道，索拉非尼能够延缓肝癌的进展并且能够延长晚期患者生存期。目前，索拉非尼除了在肝癌患者的治疗外，还在乳腺癌、胃癌病人中使用。但是癌症患者在使用索拉非尼时容易产生赖药性，经研究发现肿瘤细胞中含有微量的肿瘤干细胞，这类细胞对常规放疗、化疗具有耐受、不敏感等特点，是肿瘤赖药性、复发、转移的根源。因此，急需研究开发出能够对肿瘤干细胞的靶向药物，从源头杀死肿瘤干细胞，将为彻底根除肿瘤带来新希望。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备治疗肝癌的药物中的应用，通过抑制肿瘤干细胞增殖、分化，并从源头上杀死肿瘤干细胞，最终获得达到治疗肝癌的目的。 

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案： 

SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备治疗肝癌的药物中的应用。 

优选的，SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备抑制肝癌干细胞自我更新的药物中的应用。 

更优选的，所述肝癌干细胞自我更新为肝癌干细胞的增殖、分化和克隆形成。 

优选的，所述SIRT1抑制剂为Tenovin-6或干扰SIRT1表达的慢病毒，也可以为其他的SIRT1抑制剂。 

优选的，所述干扰SIRT1表达的慢病毒含有Lv-sh-SIRT1质粒。 

更优选的，所述干扰SIRT1表达的慢病毒由Lv-sh-SIRT1质粒由Lv-sh-SIRT1质粒转染293T细胞后经包装、纯化而得。 

本发明的有益效果在于：本发明公开了SIRT1抑制剂联合索拉菲尼在制备治疗肝癌的药物中的应用，利用SIRT1抑制剂干扰或抑制SIRT1表达抑制肝癌干细胞的增殖、分化和克隆形成，同时提高肝癌干细胞对索拉菲尼敏感性和增强索拉菲尼对肝癌干细胞的损伤，利用本发明的方法还能降低肝癌干细胞对索拉菲尼的耐药性，杀死肝癌干细胞，从源头上杀死肿瘤干细胞，为彻底根除肿瘤带来新希望。 

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图： 

图1为临床肝组织样本中检测SIRT1的表达（A：免疫组化检测SIRT1在肝癌肿瘤组织及癌旁组织的表达定位；B：SIRT1在肝癌肿瘤组织及癌旁组织表达的统计结果；C：Kaplan-Meier方法分析SIRT1的表达与肝癌患者预后的关系）。 

图2为肝癌干细胞对索拉菲尼的耐药性（A:肝癌干细胞中干扰SIRT1的表达后，检测索拉菲尼处理对细胞克隆形成力的影响；B:肝癌干细胞中抑制SIRT1的表达后，检测索拉菲尼处理对细胞克隆形成力的影响；C:免疫荧光检测干扰SIRT1表达后，检测索拉菲尼处理对细胞损伤的影响）。 

图3为肝癌干细胞中抑制SIRT1的表达联合索拉菲尼处理对细胞其耐药性的影响。 

图4为肝癌干细胞中干扰SIRT1的表达联合索拉菲尼处理移植瘤对移植瘤重量或体积的影响。 

图5为肝癌干细胞中干扰SIRT1的表达联合索拉菲尼处理对移植瘤形态和移植瘤损伤的影响。