[发明专利]一类具有PARP抑制活性的化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类具有PARP抑制活性的三环吲哚类化合物、其制备方法及用途。 

背景技术

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的三大杀手之一。据统计，全世界每年癌症发病为1600万人，死亡为1000万人。目前，癌症治疗的手段主要是化疗、放疗、手术和生物方法治疗。化疗与放疗在杀死癌细胞的同时也损伤正常细胞，影响患者的生存和生活质量。因此，发现能够提高放/化疗治疗效果的药物增敏剂吸引了人们的关注。 

PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等，并通过组蛋白的ADP-核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行DNA的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员cas_pase的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。 

在肿瘤模型中，PARP抑制剂已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移从而可使放疗和化疗作用增强，进而延长荷瘤动物的生存时间。因此，对PARP抑制剂的治疗作用有着现实的需求。 

发明内容

本发明公开了通式（I）的三环结构的PARP抑制剂： 

其中R₁表示氢、卤素、任意取代的苯基； 

R₂表示氢、卤素、任意取代的苯基、任意取代的苄基、或-OR₄；其中R₃、R₄表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基； 

上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；苯基或苄基的取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆的烷氧基或-CH₂-NR₅R₆，其中R₅、R₆表示氢或C₁-C₆烷基，R₅、R₆还表示通过一个或几个选自O、N、S的杂原子连接成的5～7元环。 

其中R₁优选表示氢、氟、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基或对正丁胺基亚甲基苯基。 

其中R₂优选表示氢、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基、对正丁胺基亚甲基苯基、4-吗啉亚甲基苯基、对甲胺基亚甲基苯甲酰基、丙酰基基、苯氧基或对甲胺基亚甲基苯氧基。 

本发明的化合物制备方法如下： 

第一步：3位甲酰基取代反应 

往反应瓶中加入一定量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯氧磷的混合物，冰浴下搅拌，低温条件下向体系中加入一定量溶解于DMF的取代原料，加毕室温下搅拌数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，加入一定浓度的氢氧化钠溶液调节PH，将体系倒入一定量的冰水中，有固体析出，经柱色谱分离即得到相应的甲酰化产物。 

第二步：氧化反应 

反应瓶内丙酮溶解一定量的甲酰化产物，向体系中滴加高锰酸钾溶液，加毕保持50℃下搅拌反应数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤，滤液调节PH至酸性，有固体析出，即为氧化产物。 

第三步：环合反应 

往反应瓶内加入一定量的甲酸衍生物、三乙胺、水合肼、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU），加入适量DMF搅拌溶解，40℃下反应数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，停止加热，降温后有固体析出，抽滤，二氯甲烷重结晶，得类黄色固体粉末即为产物。 

其中所述氧化剂选自过氧化物氧化剂例如过氧化氢、高氯酸及高氯酸盐、高锰酸及高锰 酸盐、次氯酸及次氯酸盐氧化剂；优选高锰酸钾。