[发明专利]以IKK-β为靶点的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物、应用及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物和有机合成领域，具体而言，涉及一种以IKK-β为靶点的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物、应用及其制备方法。 

背景技术

蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinases,PTKs）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。因此在包括癌症和其他许多疾病的治疗研究中,酪氨酸激酶都是研究的目标和对象。通过发展选择性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）来阻断或调控由这些信号通路异常产生的疾病已成为抗肿瘤研究的一个有前景的策略。 

成纤维细胞生长因子受体（FibroblastGrowthFactorReceptor，FGFRs）是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，研究表明，FGFRs的基因变化及其表达量的变化与多种疾病的发生有关。例如：对正常乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞表达FGFR-1进行了检测，发现乳腺癌细胞表达FGFR-1远比正常乳腺细胞高；RitaS等发现软骨发育不全性侏儒症(A-ehondroplasia，ACH)的病因和FGFR-3基因的点突变有关；有报道，在形成增殖性玻璃体视网膜病的成纤维细胞、神经胶质细胞和视网膜色素上皮细胞上均有FGFR的表达；另外，在膀胱癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、纤维瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等多种肿瘤细胞中，均发现FGF/FGFR的突变或高水平表达。因此，FGFR被视为肿瘤等疾病的治疗靶标之一而备受关注。 

而FGFR与成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactor，FGFs)结合所构成的FGF/FGFR信号传递能够介导多条信号转导通路，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化，以及肿瘤的生长和转移、血管生成、神经形成等方面均发挥重要的调节作用。在FGF/FGFR信号转导通路中，主要的信号途径是ras→MAPK和PI3K/AKT途径。当配体FGF与受体结合后，触发受体二聚体化，使受体发生自身磷酸化，从而与下游的接头蛋白Grb2的SH2结构域结合，然后依次与SOS、ras结合，从而使ras激活，再依次激活Raf、MEK、MAPK等，该途径的激活主要与细胞增殖和分化有关。受体磷酸化后，还能与PLCγ结合，激活 PI3K和AKT等信号途径，或者通过ras偶联激活PI3K/AKT途径，该途径的激活主要是促进细胞生存、抵抗细胞凋亡。 

因此如果能研发高选择性的成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶小分子抑制剂(FGFRTKI)，则能够抑制FGFR信号传递，抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等，从而达到抗肿瘤的效果。因此，研发高选择性、高效率的FGFR抑制剂是当前医药工作者的追求目标与迫切任务。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物、应用及其制备方法，为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案。 

本发明一方面涉及一种以IKK-β为靶点的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物，其特征在于所述的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物具有如下式所示的结构： 

在本发明的一个优选实施方式中，所述的R选自：苯基、2'，4'-二甲基苯基、2'-甲氧基苯基、吲哚-3'-基、2'，3'-二甲氧基苯基、4'-溴吲哚-3'-基。 

本发明另一方面还涉及上述2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于通过如下所示的反应进行： 

本发明另一方面还涉及上述2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物的应用，所述的应用为在体外选择性抑制人肺腺癌细胞生长中的应用。 

在本发明的另一方面，还涉及上述2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物的应用，所述的应用为在制备选择性治疗肺腺癌的药物中的应用。 

在本发明的另一方面，还涉及上述2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物的应用，所述的应用为在制备与FGFR-1受体相关疾病的药物中的应用。 

本发明的化合物对A549细胞的抑制活性随着给药浓度的增加，其抑制率也会增加，但该类化合物对b16-f10，H460和U251细胞株基本无抑制作用，这种选择性的抑制作用对于其作为特定抗肿瘤药物具有特殊的意义。 

具体实施方式

实施例1： 

合成路线