[发明专利]氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于治疗恶性肿瘤的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物和含有氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂以及它们的制备方法和用途，特别是涉及通过将紫杉醇或多烯紫杉醇与氨基多羧酸酐反应得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，以及此氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是红豆杉属植物中的一种复杂的次尘代谢产物，目前已广泛用于临床肿瘤的治疗。1973年美国化学家Mansukh C.Wani和Monroe E.Wall从生长于美国西部大森林中的太平洋红豆杉(Pacific Yew)树皮中分离得到该化学物质。紫杉醇作为一种细胞有丝分裂抑制剂，具有促进细胞内微管聚合和稳定微管的作用，可使快速分裂的肿瘤细胞阻断于G₂/M期，导致细胞死亡。由于提取来源的稀少和不可持续性，紫杉醇分子的全合成和半合成引起世界上许多研究者的兴趣。同时研究紫杉醇衍生物的性质，促进对其机制的理解，以发现潜在的疗效更佳的抗肿瘤药物，也是紫杉醇研究的一个热门领域^[1]。

紫杉醇为白色无臭无味的结晶或粉末，不溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚等有机溶剂。紫杉醇的水不溶性(＜0.004mg/mL)给其静脉给药带来很大困难，为解决这一难题，人们在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(50∶50，v/v)的混合溶媒。但是由于聚氧乙烯蓖麻油易引起多种不良反应，如：过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心血管毒性等，给临床疗效带来许多负面效应，严重制约了紫杉醇的临床应用。因此，提高紫杉醇水溶性，有效防止不良反应的发生，逐渐成为紫杉醇主要研究方向之一。

现有的解决紫杉醇水溶性的方法包括用物理方法提高紫杉醇的溶解度和通过化学结构修饰改善紫杉醇的水溶性两大方面。其中，物理方法包括制备紫杉醇胶团、胶态离子、环糊精、乳剂、脂质体、微球等，均可达到改善水溶性的效果。化学结构修饰主要集中在2’-羟基，3’-氨基或7-羟基位置上引入水溶性基团，如：羧酸酯(盐)、磷酸酯(盐)、磺酸酯(盐)、氨基酸酯(盐)、糖的衍生物、或聚乙二醇酯等^[2]。但上述方法目前仍存在许多问题，如：制备方法复杂、分离纯化技术要求高、产物不稳定易析出、收率低等，导致水溶性紫杉醇的制备仅停留在实验室小试阶段，根本无法进行大规模的工业化尘产。因此，继续开发易于工业化生产、高效低毒的新型水溶性紫杉醇化合物，具有重要的学术价值和社会意义。

本实验室长期致力于水溶性紫杉醇的研究，前期我们开发了单氨基多羧酸修饰紫杉醇化合物，水溶性有所改善，抗肿瘤活性亦较紫杉醇有所提高，因而我们申请了相关专利。随后在进行氨基多羧酸修饰紫杉醇系列化合物的深入研究中，我们发现合理控制合成反应的条件和投料比，可以有目的制备2’位和7位双取代的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。体外抗肿瘤药效学研究表明，上述双取代紫杉醇化合物较紫杉醇具有更好的抗肿瘤活性，且水溶性较单取代更好。因此，从氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物中开发高效、低毒的抗肿瘤新药，不失为寻找抗肿瘤化学治疗药物的一条有效途径。

参考文献

[1]吕卫兵，陈小义，徐瑞成，等.水溶性紫杉醇衍尘物PLT抗肿瘤活性的实验研究[J].天津医药，2001，29(8)：479-481

[2]杜文婷，胡永洲.紫杉醇水溶性衍尘物的研究进展[J].中国现代应用药学杂志，2005，22(1)：29-31.

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。

本发明的第二个目的是提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种药物制剂，其中包含作为活性成分的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物和药学上可接受的载体。

本发明的第四个目的是提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物及其药物制剂作为抗肿瘤药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有下述结构：

其中或或或

当时，

当时，R₄=H或或或或

一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法，其特征是按1∶2-1∶5的比例将紫杉醇或多烯紫杉醇与氨基多羧酸酐在碱性催化剂作用下反应得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，所述氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有下述结构：