[发明专利]4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物，及其制备方法和和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在C5或C6位连有不同侧链的喹唑啉衍生物，通过抑制叶酸依赖性酶而呈现抗肿瘤活性，例如ZD1694（结构式1）[Cunningham,D.,Zalcberg,J.,Maroun,J.,James,R.,Clarke,S.,Maughan T.S.,Vincent M.,Schulz J.,Baron,M.G.,Facchini,T.Efficacy,tolerability and management of raltitrexed monotherapy in patients with advanced colorectal cancer:a review of phase II/III trials.Eur.J.Cancer2002,38,478-486]、AG337（结构式1）[S.Webber,C.A.Bartlett,T.J.Boritzki,J.A.Hilliard,E.F.Howland,A.L.Johnston,M.Kosa,S.A.Margosiak,C.A.Morse,B.V.Shetty,AG337,a novel lipophilic thymidylate synthase inhibitor:in vitro and in vivo preclinical studies,Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37,509-517](结构式1）。本发明人曾将氨基二硫代甲酸酯作为侧链引入到4(3H)-喹唑啉酮的C6位，合成了4(3H)-喹唑啉酮作为酯基组分的氨基二硫代甲酸酯衍生物（结构式2），对人白血病K562细胞的增殖具有显著的抑制作用（曹胜利,4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用,中国专利号：ZL200510053618.5）。而4(3H)-喹唑啉酮与氨基相连接，所形成的4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯类化合物（结构式3），对人肺癌A549、人乳腺癌MCF-7、结肠癌HT29、宫颈癌HeLa细胞的增殖具有显著的抑制作用（曹胜利，许兴智，廖蓟，王瑶，韩莹，赵保丽，刘红芹，陈琳琳，李小荣，4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途,中国专利号：ZL201010034364.3）。

结构式1.ZD1694、AG337的结构

结构式2.4(3H)-喹唑啉酮作为酯基组分的氨基二硫代甲酸酯衍生物

结构式3.4(3H)-喹唑啉酮作为氨基组分的氨基二硫代甲酸酯衍生物

发明内容

本发明人经过大量研究试验，将氨基二硫代甲酸酯侧链引入4(3H)-喹唑啉酮的C2位，合成了4(3H)-喹唑啉酮衍生物，该衍生物对人肺癌A549、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌HeLa、结肠癌HT-29和HCT-116细胞的增殖具有抑制作用。

本发明的目的是提供一种4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供包含上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物的药用组合物。

本发明的另一个目的是提供上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物在制备抗癌药物中的用途。

具体地说，本发明提供了一种4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物，如通式（I）所示：

其中，式（I）中

R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、或羟基；这里，所述的C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘；