[发明专利]一种曲司氯铵关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种曲司氯铵关键中间体二苯羟乙酸去甲托品酯的制备方法，所述方法，包括如下步骤：

a、N-乙氧羰基托品醇的制备：

a-托品醇经氯甲酸乙酯甲酰化得N-乙氧羰基托品醇，即得到N-乙氧羰基托品醇，即化合物Ⅰ；

b、一锅煮合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯：

二苯羟乙酸经酯合成活化剂与4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）催化条件下与化合物Ⅰ一锅煮反应合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯，即得到化合物Ⅱ；

c、二苯羟乙酸去甲托品酯的制备：

化合物Ⅱ经甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系去甲基得到二苯羟乙酸去甲托品酯（2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯)，即得到化合物Ⅲ；

所述的酯合成活化剂选自碳二亚胺类、有机磷类缩合剂及其组合；所述碳二亚胺类选自二环己基碳二亚胺（DCC），二异丙基碳二亚胺（DCI），1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺）（EDCI）或其组合。

2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的酯合成活化剂选自二环己基碳二亚胺（DCC）。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的步骤a为：向烘干的烧瓶中，依次加入a-托品醇及氯仿，升温回流后，开始缓慢滴加氯甲酸乙酯，5h滴加完毕，继续回流3h，减压蒸干氯仿，得化合物Ⅰ；a-托品醇：氯甲酸乙酯的摩尔为1：4-5；所述的步骤b为：向烘干的烧瓶中，依次加入DCC(二环己基碳二亚胺)、二氯甲烷、催化量的DMAP(4-N,N-二甲氨基吡啶)冰浴条件下缓慢滴加二苯羟乙酸的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，室温搅拌2h；反应完毕后，抽滤，除去固体物；母液倒回烧中，室温条件下向瓶中缓慢滴加化合物Ⅰ与DMAP的二氯甲烷混合溶液，室温瓶搅拌3h后，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，稀盐酸水溶液洗涤有机层，分层，有机层经无水硫酸钠除水，减压蒸干溶剂，得化合物Ⅱ固体；以摩尔比计，二苯羟乙酸:DMAP:DCC：化合物Ⅰ：DMAP=1：0.01-0.02：1.2-1.5：1-1.2：0.01-0.02；所述步骤c为：向烘干的烧瓶中，依次加入化合物Ⅱ、甲酸铵及催化量的钯炭，适量的甲醇，回流8h，反应完毕后，抽滤，回收催化剂，减压蒸干甲醇，加入适量氯仿和纯化水，分层，减压蒸干氯仿，加入适量乙腈，降温至0-5℃，得化合物Ⅲ，即目标产物；化合物Ⅱ：甲酸铵的摩尔比为1：5-10，化合物Ⅱ：钯炭质量比：1：0.01-0.03。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中a-托品醇：氯甲酸乙酯的摩尔为1：4.5；和/或，步骤b中二苯羟乙酸:DMAP:DCC：化合物Ⅰ：DMAP =1：0.01：1.3：1.1：0.01；冰浴温度为0-5℃；室温为25-30℃；和/或化合物Ⅱ：钯炭质量比为1.7：0.02。

5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其制备步骤为：

a、N-乙氧羰基托品醇的制备：

取500ml干燥的四口烧瓶，投入20g a-托品醇及200ml氯仿，升温至回流，缓慢滴加60ml氯甲酸乙酯，4h滴加完毕，有大量气泡冒出；滴加完毕后，继续回流3h后降温至室温，气相检测，a-托品醇基本反应完全，减压蒸干氯仿，得白色固体26.8g，收率95%，GC检测含量≥98%，熔点：79-80℃；

b、一锅煮合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯：

取500ml干燥的四口烧瓶，依次加入35gDCC(二环己基碳二亚胺)、二氯甲烷100ml，催化量DMAP(4-N,N-二甲氨基吡啶)0.16g，冰浴条件下降温至0-5℃，缓慢滴加混合液1；所述混合液1为二苯羟乙酸30g+二氯甲烷100ml，30min滴加完毕，升温至25-30℃，室温搅拌2h；反应完毕后，抽滤，除去固体物；母液倒回瓶中，25-30℃向烧瓶中缓慢滴加混合液2；所述混合液2为化合物Ⅱ29g+DAMP0.16g+二氯甲烷100ml，30min滴加完毕；保持25-30℃保温3h，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，50ml稀盐酸水溶液洗涤，分层，有机层经无水硫酸钠除水，减压蒸干二氯甲烷，得化合物Ⅱ白色固体43g；收率80%，熔点137-138℃；

c、二苯羟乙酸去甲托品酯的制备：

向烘干的500ml四口烧瓶中，依次加入化合物Ⅱ10g、甲酸铵11g及钯炭0.2g，甲醇100ml，缓慢升温至回流8h，反应完毕后，抽滤，回收催化剂，滤液减压蒸干甲醇，残留物中加入100ml氯仿和50ml纯化水，搅拌30min；分层，减压蒸干氯仿，残留物加入10ml乙腈，降温至0-5℃，得化合物Ⅲ7g，收率85%，即目标产物，熔点：176-178℃。