[发明专利]一种依达拉奉化合物

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及依达拉奉晶型。 

背景技术

依达拉奉(Edaravone)化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子结构式如下： 

分子式：C₁₀H₁₄N₂O，分子量：174.20。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，主要由于改善脑梗塞急性期伴有的神经症状、日常生活运动障碍和机能障碍。 

自由基（free radical）是具有一个不配的电子的原子核原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基和活性氧，氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢物烷自由基属于脂性自由基。氧自由基和脂性自由基的性质极为活跃，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水，同时释放能量，但也有1—2%的氧接受一个电子生成O2或再接受一个电子生成H₂O₂。但由于细胞内存有超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）等抗氧化酶类可以及时清除它们，所以对机体并无有害影响。在病理条件下，由于活性氧产生的过多或抗氧化酶类活性下降，则可引发链式脂质过氧化反应损伤活细胞系并进而使细胞死亡，导致神经元损害。自由基还可使缺血暗区的血管痉挛及血管内凝血，使栓塞范围扩大，而加重脑组织损伤。 

依达拉奉通过提供电子、清除羟自由基等自由基，阻断15-HPETE的活性作用，抑制脂质过氧化，由此抑制脑细胞的氧化。抑制脑水肿、脑梗塞、神经症状、迟发性神经细胞死亡等缺血性脑血管障碍的出发及发展，显示脑保护作用。该药有着全新的作用机制，具有强效的自由基清作用。在急性脑梗塞的脑缺血、缺氧后可抑制在灌注引起的大量自由基和脂质过氧化物的产生，从而保护脑组织，减轻脑神经症状，促进神经功能恢复，被誉为世界第一个具有新的作用机理的脑保护药。该药上市，大量的药理及临床研究数据表明，该药能明显改善脑梗塞患者的症状，应用广泛、毒性低，是目前治疗脑梗塞急性期最有效的 药物之一，也成为脑中风治疗的首选药物之一。 

研究表明，常温下依达拉奉及其制剂的水溶液在偏酸性(pH3.0-4.5)的条件下较为稳定。药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高依达拉奉药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在现有技术中，CN103483262A、CN103351342A、CN102766097A、CN102643234A、CN102351795A、CN102127020A、JP2004339214A(包括其系列专利)等分别公开了依达拉奉结晶的制备，它们大部分是在制备依达拉奉的同时将其以结晶形式析出，而且基本都是在醇溶液特别是乙醇溶液中制得的。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了与上述结晶不同的依达拉奉的新晶型，它具有很好的稳定性。 

发明内容

在第一个方面，本发明提供依达拉奉的晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角和面间距表示，具体见如下表1。 

表1依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射图表征主要衍射峰数据 

在一个方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图1中所列的X-射线粉末衍射数据。 

在一个优选的方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。 

在另一个优选的方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图3所示的DSC差热分析图。 

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。 

本发明还提供所述的依达拉奉晶型的制备方法： 

(1)将依达拉奉在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液选自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的体积比v/v为30:1-3，依达拉奉与酯-丙酮溶液的重量体积比g/mL为1：2-5； 

(2)抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒； 

(3)将溶液冷却至室温；