[发明专利]4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种鬼臼毒素衍生物，具体是一种4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

鬼臼毒素是天然来源的芳基四氢萘内酯木质素，为微管蛋白抑制剂，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎和抑制免疫作用。Sandoz制药公司的研究者分别与1966和1967年合成得到去甲表鬼臼毒素衍生物——依托泊苷（etoposide，VP-16）和替尼泊苷（teniposide，VM-26），已作为肿瘤治疗药物广泛应用于临床，但其自身存在的药效偏弱、抗肿瘤谱较窄、易产生耐药性、水溶性差，以及较为严重的骨髓抑制与胃肠道反应等毒副作用，大大限制了他们的应用。 

多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指由一种药物诱发，但同时又对其他多种结构和作用机制不同的抗癌药物产生的交叉耐药，MDR是恶性肿瘤的重要耐药机制。目前，恶性肿瘤仍以综合治疗为主，化疗是主要治疗方法之一，而MDR是导致恶性肿瘤化疗失败的重要原因，美国癌症研究院（NCI）估计90%以上恶性肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关。MDR直接关系到患者的治愈及预后，已成为肿瘤治疗研究中的热点领域。寻找对多药耐药肿瘤细胞有效的抗肿瘤药物也是药物研发工作者急需解决的问题。 

为了改善依托泊苷和替尼泊苷的上述缺陷或不足，寻找高效低毒、更为广谱抗肿瘤的药物，近十几年，科研人员针对鬼臼毒素及其衍生物进行了大量研究，了解了鬼臼毒素衍生物抗肿瘤作用的构效关系，即鬼臼毒素或4’-去甲表鬼臼毒素分子骨架对抗肿瘤作用极为重要，其中C4位可以允许有较大的结构变化，而且C4取代基的不同不仅影响抗肿瘤活性的强度，还可影响抗肿瘤谱。 

近几年，弥补依托泊苷存在不足的鬼臼毒素衍生物相继出现，如NK611、GL331和TOP53，作为抗肿瘤新药已进入临床研究阶段。 

NK611是由日本Nippon-Kayaku公司开发的。它的抗癌活性与依托泊苷相似，但它有较好的水溶性和生物利用率，并且是一种更强的TOP II抑制剂，对于某些癌症如肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有更强的细胞毒性。 

Lee等人的研究在4β位置上合成的p-nitroanilino类似物GL-331，不仅对拓扑异构酶II及对肿瘤细胞的抑制作用均强于VP-16，且对VP-16等产生耐药性的细胞株也有活性，现已进入临床II期试验。 

TOP53是由日本的Taiho公司开发。它是一种新的TOP II抑制剂，研究显示对拓扑异构酶II的抑制活性是依托泊苷的2倍，在体内各种类型的肿瘤研究中，TOP53的抗肿瘤活性比依托泊苷强，TOP53现已进入临床II期试验阶段，它具有更高的细胞毒性。 

以上已进入临床研究的鬼臼毒素衍生物，从不同角度、不同程度的改善了依托泊苷存在的缺陷，如提高抗肿瘤活性或水溶性等。但他们的改进或比较片面，或程度有限，特别是在抗多药耐药方面，不能满足恶性肿瘤治疗周期内各药物的有效性或持续有效性。更是缺乏一种可全面改善依托泊苷各方面不足的化合物用于抗肿瘤药物，已达到既可使药物便于制备、易于吸收的效果，又能提高了抗肿瘤活性，特别是对多药耐药的恶性肿瘤细胞的活性、降低甚至避免耐药性产生的效果，从而提高恶性肿瘤患者的治疗效果。 

本研究得到的鬼臼毒素衍生物的抗肿瘤活性和水溶性提高的同时，最重要的是对耐药的细胞株有很好的活性。 

发明内容

本发明旨在提供一种4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物，在鬼臼毒素分子骨架的C4位引入新的官能团，从而进一步增强其抗肿瘤活性，改善其溶解性及对多药耐药肿瘤活性，以全面改善依托泊苷的不足，达到更好的治疗效果。 

本发明提供了结构通式为Ⅰ的化合物，该化合物为4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物或生理上可接受的盐， 

其中R₁为氢或甲基； 

其中R₂为二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、环己亚胺基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。