[发明专利]阿达帕林治疗癌症的新颖用途

说明书

技术领域

本发明是关于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘羧酸或其功能性衍生物于治疗癌症，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新颖用途。

相关申请的交互参考

本专利申请案主张于2013年1月31日申请的美国临时申请案第61/758,927号的优先权。

背景技术

高程度的表皮生长因子受体(EGFR)可见于许多人类肿瘤中，特别是肺或头与颈的鳞状细胞瘤。组成性活化突变EGFR也被报导于胶质瘤、乳房肿瘤及肺肿瘤。此显示EGFR活化可能导致该等肿瘤的增生且EGFR的抑制剂可使用作为抗肿瘤剂。

非小细胞肺癌(NSCLC(Non-small-cell lung carcinoma))为肺癌的最常见形式，其于肺癌患者中占约75%¹。于显著比例的患者中，其由EGFR激酶功能域的突变所引起。于活性环中的取代L858R或于展成残基746-759的区域中3至8个残基的删除，于激酶功能域之N-突出中自β3股延伸至αC螺旋，为最常观察到的突变。虽然患有此形式肺的患者可成功地以市售药物如艾瑞莎或吉非替尼(Gefitinib)与特罗凯或埃罗替尼(Erlotinib)治疗，但多数患者于治疗的数个月内对于该等治疗发展出抗药性³。该等患者之半数中，该抗性是由激酶功能域的闸管理者的第二突变T790M所引起。有迫切需要来开发用于抑制L858R+T790M及删除+T790M突变EGFR以治疗该等患者的标靶药物⁴。L858R激酶功能域已显示相较于野生型具有较大活性⁵。此归功于突变能将酵素锁定于组成性活性构形。然而，最近研究已推论突变有助于受体的二聚物化⁶。艾瑞莎或吉非替尼(Gefitinib)与特罗凯或埃罗替尼(Erlotinib)二者皆为ATP竞争抑制剂且对于L858R突变相较于野生型显示选择性^6,7。此可理解为突变酵素的ATP Km值较高于野生型⁸。已有建议对于带有第二突变T790M患者的药物抗性的出现，系起因于双突变酵素的ATP Km值已回复至野生型的程度⁸。

阿达帕林(或nsl-8)为类视色素化合物原始经FDA核准用于治疗痤疮与角化症。Nsl-8的化学式为C₂₈H₂₈O₃且对应的IUPAC命名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘羧酸(CAS注册编号:106685-40-9)。阿达帕林(或nsl-8)的化学结构如下所示:

背景技术文献

非专利文献

非专利文献1:Jemal,A.,Siegel,R.,Ward,E.,Murray,T.,Xu,J.,Thun,M.J.Cancer Statistics.CA Cancer J.Clin.2007,57,43-66.

非专利文献2:Sharma,S.V.,Bell,D.W.,Settleman,J.and Haber,D.A.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat.Rev.Cancer2007,7,169-181.

非专利文献3:Jackman,D.,Pao,W.,Riely,G.J.,Engelman,J.A.,Kris,M.G.,Janne,P.A.,Lynch,T.,Johnson,B.E.,Miller,V.A.Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer.J.Clin.Oncol.2010,28,357-360.

非专利文献4:Zhou,W.,Ercan,D.,Chen,L.,Yun,C.H.,Li,D.,Capelletti,M.,Cortot,A.B.,Chirieac,L.,Iacob,R.E.,Padera,R.,et.al.Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M.Nature2009,462,1070-1074.