[发明专利]抗菌的5,5’-二取代的3,3’-二烷氧基-2,2’-二羟基-1,1’-联苯化合物和相关方法

说明书

本申请是申请号为200680014025.0(国际申请号为PCT/US2006/009212)、申请日为2006年3月14日、发明名称为“抗菌的5,5’-二取代的3,3’-二烷氧基-2,2’-二羟基-1,1’-联苯化合物和相关方法”的发明专利申请的分案申请。 

对相关申请的交叉引用 

本申请要求2005年3月18日提交的美国临时专利申请系列号60/662,992的优先权，其内容在此引入作为参考。 

发明背景 

多种疾病状况都与口腔中的细菌作用相关。牙斑是作为细菌生长副产品形成在牙齿表面上的软性沉积。牙龈炎，齿龈和牙槽骨炎症或者感染，通常被认为是由引起蚀斑的细菌和作为细菌副产品形成的毒素引起。此外，蚀斑提供了牙垢或者牙石形成的位点。当未除去的蚀斑硬化成牙垢（牙石）时，通常认为会发生牙周炎，这影响牙周韧带。当蚀斑和牙石继续集结时，齿龈开始退缩，这会引起继续感染和潜在地造成牙齿损失。 

为了预防或者治疗这些疾病状态，抗菌剂被结合入口腔护理组合物（比如牙膏和漱口药或者冲洗剂）中。抗菌组合物在口腔中的应用倾向于延迟蚀斑形成和相关的口腔感染。 

牙膏组合物中抗菌化合物的抗蚀斑效力取决于多种因素，包括可能妨碍其作用的其它成分的存在。例如，当与某些阴离子表面活性剂或者其它阴离子型活性成分（比如牙石控制磷酸盐）一起配制时，某些阳离子抗菌化合物和某些非离子抗菌化合物会损失它们的有效性。在多种情况下，优选使用与所述阴离子型组分不表现出不利的相互作用的抗菌化合物。 

已知一些取代的苯酚和双苯酚具有抗菌性能。已经将天然产品（比 如丁子香酚（4-烯丙基-2-甲氧基苯酚）作为牙髓覆盖试剂和牙根管保护层用于口腔护理中。FDA已经广泛认可了其安全性。据报道，丁香酚的二聚体，去氢二丁香酚比丁香酚具有更低的细胞毒性和更强的抗炎活性。仍然需要发现具有可接受的抗菌活性和安全性的结合的双苯酚化合物。 

发明概述 

本发明提供了抗蚀斑口腔组合物，其包括口腔可接受的载体和抗菌有效量的结构（I）化合物： 

在该结构中，R¹和R²独立地选自低级C_1-4烷基，和R³和R⁴独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。 

本发明还包括牙膏或者牙齿凝胶剂，其中包括至少一种湿润剂；至少一种研磨剂；和抗菌有效量的式（I）结构所表示的化合物： 

在（I）中，R¹和R²独立地选自低级C_1-4烷基，和R³和R⁴独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。 

本发明还提供了通过应用式（I）化合物抑制动物口腔中细菌生长的方法。 

发明详述 

5,5’-二取代的3,3’-二烷氧基-2,2’-二羟基-1,1’-联苯类化合物对口腔中通常发现的多种细菌表现出了抑制作用。这些化合物被用作牙膏和其它口腔组合物的抗蚀斑和/或抗菌组分。本发明提供了多种含有所述化合物和口腔可接受的载体的口腔组合物。在多种实施方案中，抗菌和抗蚀斑口腔组合物以牙膏或者凝胶、牙粉、漱口药或者口腔清洗剂、锭剂、口香糖、食用条带等等的形式提供。所述抗菌化合物可以利用新颖的偶联反应步骤方便地进行合成，不过也可以使用任何在本领域已知或者将被开发的合成方法。 

本发明提供了以下结构表示的二取代的2,4’-联苯酚及其衍生物： 

排除去氢二丁香酚。R¹和R²独立地为低级C_1-4烷基，和R³和R⁴独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基，条件是当R¹和R²都是CH₃时，R³和R⁴不都是2-丙烯基。优选R含有1～8个碳原子。在多种实施方案中，R具有4～8个碳原子。