[发明专利]一种降血压药物阿利克仑中间体3-异丙基呋喃酮衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种制备降血压药物阿利克伦(aliskiren)中间体3-异丙基呋喃酮衍生物，(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-氨基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，式化合物IX的新路线及方法，本发明以(2S，4S)-2-氨基-4-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-5-甲基己酸(式化合物II)为原料，经氨基保护、氯甲基化、还原、关环、缩合、异丙基化、脱羧得阿利克仑中间体式化合物IX，本方法具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、易于工业化优点，其特征在于该方法包括下述步骤：

(1)、式化合物III可由式化合物II在溶剂中与氨基保护试剂在0℃～90℃下反应得到；

(2)、式化合物IV可由式化合物III在有机溶剂中碱性条件下与卤代烷在-78℃～-25℃下反应得到；

(3)、式化合物V可由式化合物IV在有机溶剂中与还原剂在-10℃～25℃下反应得到；

(4)、式化合物VI可由式化合物V在有机溶剂中与碱在25℃～60℃下反应得到；

(5)、式化合物VII可由式化合物VI在有机溶剂中，在碱的作用下与丙二酸酯在0℃～100℃下反应得到；

(6)、式化合物VIII可由式化合物VII在有机溶剂中在碱的作用下于0℃～100℃下与卤代异丙烷反应得到；

(7)、降血压药物阿利克伦中间体异丙基呋喃酮衍生物式化合物IX可以由式化合物VIII在有机溶剂中与碱在25℃～100℃下脱羧反应得到；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述碱为：NaNH₂、醇钠、BuLi、LDA、LiHDMS，其用量按1mol式化合物III计算一般为2.5-4mol。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述有机溶剂可为下列之一或一种以上的任意组合：醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇C₁-C₄的醇，醚类溶剂THF、乙醚、甲基叔丁基醚，烃类溶剂甲苯、正己烷、环己烷，其用量为按每1g式化合物III计算一般为1-5ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述还原剂为硼烷、二烷氧基硼、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝中的一种或它们的任意组合，其用量按1mol式化合物IV计算一般为1.1-2mol。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述有机溶剂可为下列之一或一种以上的任意组合：醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇，醚类溶剂THF、乙醚、甲基叔丁基醚，其用量为按每1g式化合物IV计算一般为1-5ml。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤(4)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者他们的任意组合，其用量按1mol式化合物V计算一般为1.1-2mol。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)所述溶剂可为下列之一或一种以上的任意组合：醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇C₁-C₄的醇，醚类溶剂THF、乙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚，烃类溶剂甲苯、正己烷、环己烷，其用量为按每1g式化合物V计算一般为1-5ml。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)所述碱为：NaH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaNH₂、醇钠、BuLi、LDA、LiHDMS，其用量按1mol式化合物VI计算一般为1.2-1.5mol；步骤(5)所述有机溶剂可为下列之一或一种以上的任意组合：醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇等C₁-C₄的醇，醚类溶剂THF、乙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、烃类溶剂甲苯、正己烷、环己烷，其用量为按每1g式化合物VI计算一般为1-5ml。